melanom vzniká, když se melanocyty, buňky odpovědné za produkci melaninu, který zajišťuje pigmentaci kůže, stanou rakovinnými a vytvoří maligní nádor.2
pokročilý melanom je klasifikován jako melanom, který eskaloval za bod primárního nádoru v těle, podle Nadace pro rakovinu kůže.3
Tato klasifikace zahrnuje rakoviny stadia III a IV, které jsou diagnostikovány lékaři na základě systému nádorů, uzlů a metastáz.3,4 Typicky tyto pokročilé stadia melanomu zahrnují šíření nádoru regionálně do lymfatických uzlin (stupeň III) nebo metastázování do jiných orgánů (stupeň IV) a mohou být dále klasifikovány v každém stádiu na základě charakteristik nádoru(nádorů).2
léčebné strategie
existuje 5 standardních možností léčby melanomu: chemoterapie, imunoterapie, radiační terapie, chirurgie a cílená terapie.2 většina pacientů dostane kombinaci těchto způsobů léčby. 2,5 jak melanom postupuje ve stádiu, léčebné přístupy obvykle zahrnují systémovou terapii k cílení buněk na různých místech těla.5
cílená terapie zahrnuje inhibitory BRAF a MEK, což jsou personalizované možnosti léčby navržené tak, aby se zaměřily na specifický defektní gen v těle přispívající k melanomu. BRAF je gen, který při normálním fungování reguluje množení buněk.3 mutace ovlivňující tento gen mohou vést k kontinuálnímu růstu buněk. Mutace BRAF se vyskytují u přibližně 50% případů pokročilého melanomu a měly by být testovány u všech pacientů s potvrzenou diagnózou pokročilého melanomu.3 inhibitory BRAF a mek působí přerušením abnormálního růstu buněk. Při použití Samostatně jsou inhibitory BRAF zpočátku velmi účinné při blokování nadprodukce buněk, ale pak se u nádoru(nádorů) obvykle vyvine rezistence na léčbu. K boji proti tomuto problému by měl být inhibitor MEK podáván také v kombinaci s inhibitorem BRAF, aby se zabránilo postupu onemocnění.3 Aby však byla personalizovaná léčba rakoviny účinná, musí melanom pacienta nést mutaci BRAF, na kterou se tyto léky zaměřují (Tabulka 1).3
používané v kombinaci, inhibitory BRAF a MEK jsou léčbou první linie, pokud je přítomna mutace BRAF, podle pokynů National Comprehensive Cancer Network pro
pokročilý melanom.5
systémová imunoterapie je také považována za terapii první linie v léčbě pacientů s pokročilým melanomem5 kvůli jeho významnému pokroku v léčebných výsledkech6, 7 a je neustále se vyvíjející terapeutickou možností v centru probíhajícího výzkumu. Imunoterapie, označovaná také jako biologická terapie, využívá přirozenou obranyschopnost těla v imunitním systému k boji proti rakovině pomocí syntetických látek působících buď jako proteiny imunitního systému, nebo jako signální molekuly.2 Existují 4 hlavní klasifikace imunoterapie, z nichž každá má různé mechanismy účinku používané v boji proti rakovinným buňkám (Tabulka 2).2,3
nové přístupy
v posledním desetiletí bylo použití jednoho nebo kombinace inhibitorů checkpoint, specifické třídy imunoterapie, jádrem mnoha klinických výzkumných studií. Níže jsou uvedeny 2 Kategorie terapií inhibitory kontrolního bodu s jejich specifickými mechanismy.2
cytotoxické inhibitory t-lymfocytárního antigenu 4 (CTLA-4) blokují proteiny CTLA-4 před ochranou rakovinných buněk zničených T buňkami.2,7
inhibitory programované buněčné smrti proteinu 1 (PD-1) se navazují na jiný protein, programovaný death-ligand 1, aby se zabránilo vazbě PD-1 a zastavení T buněk v zabíjení rakovinných buněk.2,7
Ipilimumab je inhibitor CTLA-4 a také inhibuje nivolumab a pembrolizumab PD-1.2 všechny tyto léky jsou monoklonální protilátky, vytvořené fúzí buněk produkujících lidské protilátky s nesmrtelnou buněčnou linií a určené k vazbě na antigeny za účelem dosažení požadovaného účinku v imunitním systému.8,9
v randomizované kontrolované studii publikované v roce 2010 byl ipilimumab srovnáván samostatně a s glykoproteinem 100 (gp100) versus samotným gp100.10 Gp100 je dobře studovaná vakcína proti rakovině určená ke snížení růstu nádoru.10,11 výsledky této studie ukázaly, že ipilimumab, s nebo bez gp100, vedl k delšímu celkovému přežití u pacientů s metastazujícím melanomem ve srovnání se samotným gp100.10 studie KEYNOTE-006, publikovaná v roce 2015, pak porovnávala ipilimumab s pembrolizumabem u pacientů s pokročilým melanomem. Pembrolizumab zlepšil jak přežití bez progrese, tak celkové přežití významněji než ipilimumab a způsobil méně nežádoucích účinků vysokého stupně souvisejících s toxicitou.12 později v roce 2015 srovnávala studie Check-Mate 067 nivolumab se samotným ipilimumabem a kombinovala se u pacientů s neresekovatelným melanomem stadia III nebo IV. Medián přežití bez progrese u ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem byl 11,5 měsíce ve srovnání s 2,9 měsíce pouze u ipilimumabu a 6,9 měsíce u samotného nivolumabu.
CheckMate 067 proto vyvolal zájem o další výzkum týkající se kombinované terapie ve srovnání s monoterapií. V říjnu 2019 poskytla studie CheckMate 067 další sledování studie zahrnující ipilimumab a nivolumab. Tato aktualizace sledovala pacienty po dobu minimálně 5 let a vypracovala 12měsíční sledování od roku 2015. Celkové výsledky 5letého přežití byly jasně lepší ve skupinách léčených nivolumabem ve srovnání se samotným ipilimumabem (obrázek 3).6
byla měřena kvalita života (QOL) a autoři dospěli k závěru, že u obou skupin léčených nivolumabem nedošlo ke zhoršení QOL souvisejícího se zdravím, ale zaznamenali klinicky významné snížení QOL ve skupině léčené ipilimumabem.6
závěr
míra přežití u pacientů s pokročilým melanomem byla v minulosti poměrně skličující. Nové pokroky ve výzkumu a použití imunoterapie vedly k významným průlomům
, pokud jde o biologické látky, jako je ipilimumab a nivolumab. Identifikace mutace BRAF je prvním krokem při výběru vhodné terapie, a pokud je přítomna, měla by být použita cílená terapie.5 vzhledem k významně vyšším výsledkům s kombinovanou imunoterapií, 6,12 tento léčebný přístup by měl být použit u pacientů s melanomem ve stadiu III nebo IV bez mutace BRAF, optimalizovat výsledky léčby.
- národní zdravotní ústavy. Fakta o rakovině: melanom kůže. Věštec webové stránky. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Přístup 16. Října 2019.
- národní zdravotní ústavy. Léčba melanomu (PDQ®) – pacientská verze. Webové stránky Národního institutu pro rakovinu. http://www.cancer.gov/types/skin/patient/melanoma-treatment-pdq. Přístup 16. Října 2019.
- stadia melanomu. Webové stránky Nadace pro rakovinu kůže. http://www.skincancer.org/skin-cancer-information/melanoma/the-stages-of-melanoma/. Aktualizováno Duben 2019. Přístup 16. Října 2019.
- Melanomová rakovina kůže. Webové stránky Cancer Research UK. http://www.about-cancer.cancerresearchuk.org/about-cancer/melanoma?_ga=2.243338949.1767903543.1576184984-1502886992.1576184984. Aktualizováno Února 12, 2016. Přístup K 17. Říjnu 2019.
- melanom. Web Národní komplexní sítě pro rakovinu. http://www.nccn.org/patients/guidelines/melanoma/files/assets/common/downloads/files/melanoma.pdf. Publikováno 2018. Přístup 18. Října 2019.
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Pětileté přežití s kombinovaným nivolumabem a ipilimumabem u pokročilého melanomu. N Engl J Med. 2019;381(16):1535-1546. doi: 10.1056/NEJMoa1910836.
- Franklin C, Livingstone E, Roesch A, Schilling B, Schadendorf D. imunoterapie u melanomu: nedávné pokroky a budoucí směry. Eur J Surg Oncol. 2017;43(3):604-611. doi: 10.1016 / j. ejso.2016.07.145.
- Corthell JT. Protilátky a titrace. Základní molekulární protokoly v neurovědě: tipy, triky a úskalí. Philadelphia, PA: Elsevier Inc; 2014: 41-46.
- národní zdravotní ústavy. Biologické terapie rakoviny. Webové stránky Národního institutu pro rakovinu. http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/bio-therapies-fact-sheet. Aktualizováno Duben 26, 2018. Přístup K 23. Říjnu 2019.
- Hodi FS, O ‚ Day SJ, McDermott DF, et al. Lepší přežití s ipilimumabem u pacientů s metastazujícím melanomem. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. doi: 10.1056/NEJMoa1003466.
- národní zdravotní ústavy. NCI drogový slovník. Webové stránky Národního institutu pro rakovinu. http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/gp100280-288288v-peptide-vaccine. Přístup K 23. Říjnu 2019.
- Robert C, Schachter J, Long G, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab u pokročilého melanomu. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532. doi: 10.1056/NEJMoa1503093.