melanom opstår, når melanocytter, cellerne, der er ansvarlige for at producere melanin, der giver pigmentering af huden, bliver kræftformede og skaber en ondartet tumor.2
avanceret melanom er klassificeret som melanom, der er eskaleret ud over punktet for den primære tumor i kroppen, ifølge Skin Cancer Foundation.3
denne klassificering omfatter kræft i fase III og IV, som diagnosticeres af læger baseret på tumor -, knude-og metastasesystemet.3,4 typisk involverer disse avancerede stadier af melanom, at tumoren spreder sig regionalt til lymfeknuderne (trin III) eller metastaserer til andre organer (trin IV) og kan klassificeres yderligere inden for hvert trin baseret på tumorens(s) egenskaber.2
behandlingsstrategier
der er 5 standard behandlingsmuligheder for melanom: kemoterapi, immunterapi, strålebehandling, kirurgi og målrettet terapi.2 De fleste patienter får en kombination af disse behandlingsmetoder. 2,5 efterhånden som melanom skrider frem i fase, vil behandlingsmetoderne normalt involvere systemisk terapi til målceller forskellige steder i kroppen.5
målrettet terapi involverer BRAF-og MEK-hæmmere, som er personlige behandlingsmuligheder designet til at sigte mod et specifikt defekt gen i kroppen, der bidrager til melanom. BRAF er et gen, der regulerer cellemultiplikation, når det fungerer normalt.3 mutationer, der påvirker dette gen, kan føre til kontinuerlig cellevækst. 50% af avancerede melanomtilfælde og bør testes for hos alle patienter med en bekræftet diagnose af avanceret melanom.3 BRAF-og MEK-hæmmere virker ved at afbryde unormal cellevækst. Når de anvendes alene, er BRAF-hæmmere oprindeligt meget effektive til at blokere overproduktionen af celler, men derefter udvikler tumoren(e) typisk resistens over for behandlingen. For at bekæmpe dette problem bør en MEK-hæmmer også administreres i kombination med en BRAF-hæmmer for at forhindre sygdommen i at udvikle sig.3 for at
for at personlig kræftbehandling skal være effektiv, skal patientens melanom bære den BRAF-mutation, der er målrettet mod disse lægemidler (tabel 1).3
anvendt i kombination er BRAF-og MEK-hæmmere førstelinjebehandling, når BRAF-mutationen er til stede, i henhold til de nationale omfattende Kræftnetværksretningslinjer for
avanceret melanom.5
systemisk immunterapi betragtes også som førstelinjeterapi til behandling af patienter med avanceret melanom5 på grund af dets betydelige fremskridt i behandlingsresultater 6,7 og er en kontinuerligt udviklende terapeutisk mulighed i centrum for igangværende forskning. Immunterapi, også kaldet biologisk terapi, udnytter kroppens naturlige forsvar i immunsystemet til at bekæmpe kræft via brug af syntetiske stoffer, der fungerer som enten proteiner i immunsystemet eller signalmolekyler.2 der er 4 hovedklassifikationer af immunterapi, hver med forskellige virkningsmekanismer anvendt til bekæmpelse af kræftceller (tabel 2).2,3
nye tilgange
i løbet af det sidste årti har brugen af en enkelt eller kombination af kontrolpunkthæmmere, en specifik klasse af immunterapi, været kernen i adskillige kliniske forskningsforsøg. De 2 kategorier af kontrolpunkthæmmerbehandlinger er anført nedenfor med deres specifikke mekanismer.2
cytotoksiske T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4)-hæmmere blokerer CTLA-4-proteinerne fra at beskytte kræftceller, der ødelægges af T-celler.2,7
programmeret celledødsprotein 1 (PD-1) hæmmere binder til et andet protein, programmeret døds-ligand 1, for at forhindre PD-1 i at binde og stoppe T-celler i at dræbe kræftceller.2,7
Ipilimumab er en CTLA-4-hæmmer og hæmmer også nivolumab og PD-1.2 Alle disse medikamenter er monoklonale antistoffer, skabt ved at smelte humane antistofproducerende celler med en udødeliggjort cellelinie og designet til at binde til antigener for at udøve en ønsket virkning i immunsystemet.8,9
i et randomiseret, kontrolleret forsøg, der blev offentliggjort i 2010, blev ipilimumab sammenlignet alene og med glycoprotein 100 (gp100) versus gp100 alene.10 Gp100 er en velundersøgt kræftvaccine designet til at mindske tumorvæksten.10,11 resultaterne af denne undersøgelse viste, at ipilimumab, med eller uden gp100, førte til længere samlet overlevelse hos patienter med metastatisk melanom sammenlignet med gp100 alene.10 i KEYNOTE – 006-studiet, der blev offentliggjort i 2015, blev ipilimumab derefter sammenlignet med patienter med fremskredent melanom. Forbedret både progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse mere signifikant end ipilimumab og forårsagede færre high-grade bivirkninger relateret til toksicitet.12 senere i 2015 sammenlignede Check-Mate 067-studiet nivolumab med ipilimumab alene og kombineret hos patienter med inoperabelt stadium III eller IV melanom. Den mediane progressionsfri overlevelse for ipilimumab i kombination med nivolumab var 11,5 måneder sammenlignet med 2,9 måneder med kun ipilimumab og 6,9 måneder for nivolumab alene.
CheckMate 067 udløste derfor interesse for yderligere forskning vedrørende kombinationsterapi sammenlignet med monoterapi. I oktober 2019 gav CheckMate 067-forsøget yderligere opfølgning på undersøgelsen, der involverede ipilimumab og nivolumab. Denne opdatering fulgte patienter i mindst 5 år og uddybede den 12-måneders opfølgning fra 2015. De samlede 5-årige overlevelsesresultater var klart bedre i de nivolumab-holdige behandlingsgrupper sammenlignet med ipilimumab alene (figur 3).6
livskvalitet blev målt, og forfatterne konkluderede ingen forringelse af sundhedsrelateret kvalitet i begge grupper, der fik nivolumab, men bemærkede klinisk meningsfulde fald i kvalitet for ipilimumab-gruppen.6
konklusion
overlevelsesrater for patienter med avanceret melanom var ret dystre i fortiden. Nye fremskridt inden for forskning og anvendelse af immunterapi har ført til store gennembrud
vedrørende biologiske stoffer som ipilimumab og nivolumab. Identifikation af BRAF-mutationen er det første trin i valg af passende terapi, og hvis den er til stede, bør målrettet terapi anvendes.5 på grund af de signifikant større resultater med kombineret immunterapi, 6,12 denne behandlingsmetode bør anvendes til patienter med fase III eller IV melanom uden BRAF-mutationen for at optimere behandlingsresultaterne.
- nationale institutter for sundhed. Kræft stat fakta: melanom i huden. SEER hjemmeside. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Adgang Til 16. Oktober 2019.
- nationale institutter for sundhed. Melanombehandling (PDK) – patientversion. National Cancer Institute hjemmeside. http://www.cancer.gov/types/skin/patient/melanoma-treatment-pdq. Adgang Til 16. Oktober 2019.
- Melanomstadier. Skin Cancer Foundation ‘ s hjemmeside. http://www.skincancer.org/skin-cancer-information/melanoma/the-stages-of-melanoma/. Opdateret April 2019. Adgang Til 16. Oktober 2019.
- melanom hudkræft. Kræftforskning UK hjemmeside. http://www.about-cancer.cancerresearchuk.org/about-cancer/melanoma?_ga=2.243338949.1767903543.1576184984-1502886992.1576184984. Opdateret 12. Februar 2016. Adgang Til 17. Oktober 2019.
- melanom. Nationale omfattende kræft netværk hjemmeside. http://www.nccn.org/patients/guidelines/melanoma/files/assets/common/downloads/files/melanoma.pdf. Udgivet 2018. Adgang Til 18. Oktober 2019.
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, et al. Fem års overlevelse med kombineret nivolumab og ipilimumab i fremskredent melanom. N Engl J Med. 2019;381(16):1535-1546. doi: 10.1056 / NEJMoa1910836.
- Franklin C, Livingstone E, Roesch a, Schilling B, Schadendorf D. immunterapi i melanom: nylige fremskridt og fremtidige retninger. Eur J Surg Oncol. 2017;43(3):604-611. doi: 10.1016 / j. ejso.2016.07.145.
- Corthell JT. Antistoffer og titreringer. Grundlæggende molekylære protokoller i neurovidenskab: Tips, Tricks og faldgruber. Philadelphia, PA: Elsevier Inc; 2014: 41-46.
- nationale institutter for sundhed. Biologiske terapier mod kræft. National Cancer Institute hjemmeside. http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/bio-therapies-fact-sheet. Opdateret 26. April 2018. Adgang Til 23. Oktober 2019.
- Hodi FS, O ‘ Day SJ, McDermott DF, et al. Forbedret overlevelse med ipilimumab hos patienter med metastatisk melanom. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. doi: 10.1056 / NEJMoa1003466.
- nationale institutter for sundhed. NCI stof ordbog. National Cancer Institute hjemmeside. http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/gp100280-288288v-peptide-vaccine. Adgang Til 23. Oktober 2019.
- Robert C, Schachter J, Long G, et al. Ipilimumab i fremskredent melanom. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532. doi: 10.1056 / NEJMoa1503093.