Kontrapunkt: Sollten Fibrinolytika routinemäßig intrapleural zur Behandlung eines komplizierten parapneumonischen Ergusses verabreicht werden? Nein | Cercle Blog

In dieser Debatte geht es um drei Schlüsselbegriffe: Fibrinolytika, routinemäßige intrapleurale Verabreichung und komplizierter parapneumonischer Erguss (PPE). Fibrinolytika fördern die Lyse von Fibrin durch Erzeugung von Plasmin. Das einzige derzeit verfügbare Fibrinolytikum in den Vereinigten Staaten ist Tissue Plasminogenaktivator (tPA). Die routinemäßige Anwendung impliziert, dass die Verabreichung einer intrapleuralen fibrinolytischen Therapie einen Standardansatz darstellt. Komplizierte PSA ist ein Begriff, der von Light1 eingeführt wurde, um eine PSA zu beschreiben, die sich in das fibropurulente Stadium mit einem höheren Pleuraflüssigkeitslactatdehydrogenase-Spiegel, einem niedrigeren Pleuraflüssigkeits-Glucosespiegel und einer höheren Wahrscheinlichkeit einer positiven Pleuraflüssigkeits-Gram-Färbung entwickelt hat. Light1 schlug vor, dass sich komplizierte PSA nicht mit einer Antibiotikabehandlung auflösen würden, sondern eine Drainage erfordern würden. Anstelle des Begriffs komplizierte PSA bevorzugen wir den Ansatz des American College of Chest Physicians Consensus Panel für das Management von PSA zur Identifizierung der PSA, die eine wirksame Drainage benötigen.2 Dieses Konsensgremium teilte PSA in vier verschiedene Gruppen mit unterschiedlichen Risiken für schlechte Ergebnisse ein, basierend auf der Anatomie des Pleuraraums, der Bakteriologie der Pleuraflüssigkeit und den Kriterien der Pleuraflüssigkeitschemie (Tabelle 1). Die Gruppen mit erhöhtem Risiko für schlechte Ergebnisse, wie z. B. solche mit großen oder lokalisierten Ergüssen, Empyemen oder einem Pleuraflüssigkeits-pH < 7,20, würden von einer Drainage profitieren.

Mit der definierten Frage gibt es drei Gründe, warum Fibrinolytika nicht intrapleural verabreicht werden sollten als Teil des Standardverfahrens zur Behandlung von PPE mit erhöhtem Risiko für schlechte Ergebnisse. Dosierungsschemata für Fibrinolytika gewährleisten keine wirksame intrapleurale Fibrinolyse. Klinische Studien bei Erwachsenen haben keinen konsistenten klinischen Nutzen bei der Verabreichung von intrapleuralen Fibrinolytika gezeigt. Ein alternativer Ansatz, die chirurgische Drainage durch videoassistierte thorakoskopische Chirurgie (VATS), bietet eine effektive Drainage des Pleuraraums mit verbesserten klinischen Ergebnissen.

Die Entwicklung eines Mittels für den menschlichen Gebrauch erfordert die Bestimmung der effektiven Dosis und des Dosierungsintervalls. Die Dosis und das Dosierungsintervall von intrapleuralen Fibrinolytika waren und sind empirisch. tPA wird normalerweise intrapleural in einer Dosis von 10 mg ein- oder zweimal täglich über mehrere Tage verabreicht.3 Jedoch unterliegt tPA einer raschen Hemmung durch den Plasminogenaktivator-Inhibitor 1, dessen Spiegel in der Pleuraflüssigkeit von Patienten mit Pleurainfektion, wie zuvor überprüft, deutlich erhöht sein können.4 Uns sind keine evidenzbasierten Indikatoren bekannt, die Kliniker darüber informieren, wie viel mehr Fibrinolysin verabreicht werden muss, wenn zunächst keine ausreichende Pleuradrainage erreicht wird. Nach unserem Wissen sind derzeit keine von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassenen Fibrinolytika zur intrapleuralen Anwendung verfügbar. Darüber hinaus wurden keine formellen toxikologischen Studien durchgeführt, um die optimale und sicherste Dosierung bei Tieren als Grundlage für die Bestimmung einer sicheren Anfangsdosis für klinische Sicherheitsstudien zu ermitteln, und es wurden auch keine Sicherheitsstudien zur Dosiseskalation der Phasen 1 und 2 mit Fibrinolytika bei Patienten mit PSA vor einer breiten klinischen Anwendung durchgeführt. Diese Überlegungen liegen wahrscheinlich der großen Variabilität der Patientenergebnisse in Studien zur intrapleuralen fibrinolytischen Therapie zugrunde.

Kleine Fallserien in den 1990er Jahren deuteten darauf hin, dass die intrapleurale Verabreichung von Streptokinase einen klinischen Nutzen bei der Behandlung von PSA bietet, die eine Drainage erfordern.2,5 Die erste multizentrische intrapleurale Sepsis-Studie (MIST1), die 2005 veröffentlicht wurde, war ein wichtiger Schritt vorwärts, da sie eine große Anzahl gut charakterisierter Patienten mit PSA, die eine Drainage benötigen, randomisiert entweder auf intrapleurale Streptokinase oder Placebo umfasste.6 Die Ergebnisse stimmten nicht mit früheren Arbeiten überein und zeigten keinen klinischen Nutzen mit intrapleuralen Fibrinolytika im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2). Ein Cochrane-Review der intrapleuralen fibrinolytischen Therapie im Jahr 2008, der weitgehend auf den Ergebnissen von MIST1 basierte, fand keinen konsistenten Nutzen für diese Wirkstoffe.7 Die nachfolgende MIST2-Studie war kleiner und umfasste vier mögliche Behandlungsoptionen, von denen eine die intrapleurale Verabreichung von tPA war.3 Auch hier zeigten die Ergebnisse keinen klinischen Nutzen bei der Anwendung von intrapleuralen Fibrinolytika im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3). Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse bewertete die Ergebnisse der intrapleuralen fibrinolytischen Therapie zur Behandlung von PSA bei 801 Patienten aus sieben placebokontrollierten Studien.8 Obwohl die Autoren zu dem Schluss kamen, dass intrapleurale Fibrinolytika einen potenziellen Nutzen bei der Verringerung von Behandlungsfehlern (chirurgischer Eingriff und Tod) haben, bestehen Bedenken hinsichtlich dieser Analyse. In den beiden größten in die Analyse einbezogenen Studien MIST1 und MIST2 gab es keine Unterschiede bei Behandlungsversagen zwischen intrapleuralen Fibrinolytika und Placebo. In der nächstgrößeren Studie könnten die Berechnungen von Behandlungsfehlern durch einen kritischen methodischen Fehler beeinträchtigt worden sein.9 der 65 Patienten, die auf Streptokinase randomisiert wurden, acht (12%) gingen bei der Nachsorge verloren, weil das Protokoll nicht befolgt wurde. Keiner der 70 Patienten, die allein durch Thorakostomie behandelt wurden, ging für die Nachsorge verloren. Folglich ist es nicht möglich, die wahre Häufigkeit von Behandlungsfehlern in dieser Studie zu bestimmen. Insgesamt belegen die derzeit verfügbaren Informationen keinen eindeutigen klinischen Nutzen für die intrapleurale fibrinolytische Therapie bei der Behandlung von PSA bei Erwachsenen.

Zwei Vorbehalte müssen jedoch berücksichtigt werden. Diese Studien betrachteten nur Erwachsene. Sonnappa et al10 randomisierten 30 Kinder mit Empyem zu VATS und 30 zur Behandlung mit intrapleuraler Urokinase. Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen im primären Outcome-Maß für die Dauer des Krankenhausaufenthalts, und fünf Patienten in jeder Gruppe benötigten eine zusätzliche Operation wegen Behandlungsversagens. Die Behandlungskosten waren jedoch mit Bottichen höher. Faber et al11 führten eine retrospektive Analyse von 44 Fällen von pädiatrischem Empyem durch, wobei 18 mit früher Dekortikation und 26 mit Streptokinase behandelt wurden. Alle Kinder hatten eine vollständige Genesung und die Dauer des Krankenhausaufenthalts war ähnlich. Ein Konsensgremium von Kinderchirurgen empfahl die Verwendung von tPA als chemisches Debridement für die Erstlinientherapie bei pädiatrischem Empyem, wobei chirurgisches Debridement für Patientenversagen reserviert ist.12 Interessanterweise ergab eine retrospektive Datenbankanalyse von 14.936 Kindern, die von 2003 bis 2008 wegen Empyems oder PSA in ein Krankenhaus eingeliefert wurden, dass die Verwendung von Fibrinolytika ungewöhnlich war (0,1% der Patienten erhielten eine fibrinolytische Therapie) und keinen Nutzen brachte zusätzlich zur Tubus-Thorakostomie.13 Die MIST2-Studie umfasste einen Behandlungsarm der Kombinationstherapie mit intrapleuralem tPA und DNase.3 Die Verwendung von DNase mit tPA wurde durch Ex-vivo-Arbeiten angeregt, die zeigten, dass DNase die Fibrinolyse ergänzen und die intrapleurale Drainage durch Verringerung der Eiterviskosität erleichtern kann.14 Präklinische Arbeiten fanden Wirksamkeit mit der Kombination.15 Der primäre Endpunkt in MIST2 – Veränderung des Ausmaßes der röntgenologischen Pleuratrübung des Brustkorbs – war mit tPA plus DNase signifikant besser als mit Placebo.3 Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist jedoch ungewiss. Es gab zahlenmäßig schwerwiegendere unerwünschte Ereignisse aufgrund von Blutungskomplikationen in der tPA plus DNase-Gruppe als in der Placebo-Gruppe, aber es gab zahlenmäßig mehr Patienten in der Placebo-Gruppe als in der tPA plus DNase-Gruppe, die sich einer nachfolgenden chirurgischen Drainage unterzogen.

Die direkte chirurgische Drainage durch VATS ist ein alternativer Ansatz zu intrapeuralen Fibrinolytika zur Behandlung eines Patienten mit einer PPE, die eine Drainage erfordert. Der Wert von Bottichen bei der Verwaltung von PSA wurde durch zwei kleine randomisierte Studien nachgewiesen. Wait et al16 teilten randomisiert 20 Patienten, die eine Drainage für eine PSA benötigten, entweder VATs (n = 11) oder intrapleurale Streptokinase (n = 9) zu. Patienten, die in VATS randomisiert wurden, hatten eine signifikant höhere Rate an primärem Behandlungserfolg und signifikant kürzere Krankenhausaufenthalte. Bilgin et al17 randomisierten 35 Patienten mit parapneumonischem Empyem zur sofortigen VATS-Drainage und 35 Patienten zur Tubus-Thorakostomie-Drainage. Die Dauer des Krankenhausaufenthalts war signifikant kürzer und die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Genesung zahlenmäßig größer in der Gruppe, die sich einer VATS-Drainage unterzog. Retrospektive Fallserien von Patienten, die wegen Empyems behandelt wurden, haben gezeigt, dass das anfängliche Drainageverfahren die wichtigste Determinante für den endgültigen Therapieerfolg ist.18,19 Eine gerichtete chirurgische Drainage durch Bottiche oder Thorakotomie war mit einer signifikant höheren Wahrscheinlichkeit eines endgültigen Erfolgs, einschließlich weniger Todesfälle, verbunden als eine einfache Drainage.18,19 Eine retrospektive Serie zeigte, dass Patienten im Alter von > 80 Jahren mit Empyem (und einer hohen Häufigkeit schwerer kardialer Komorbidität) frühe VATS tolerierten, mit Erholung in 97% und nur einem Tod.20 Diese klinischen Ergebnisse sind intuitiv vernünftig. Eine effektive Drainage von Eiter unter direkter Sicht, wenn sie sicher durchgeführt werden kann, ist ein anerkanntes klinisches Axiom. Obwohl BOTTICHE für PSA, die entwässert werden müssen, im Allgemeinen in Betracht gezogen werden sollten, ist dieser Ansatz möglicherweise nicht für alle geeignet. Wenn sich die PSA beispielsweise nach einer Thorazentese oder Tubus-Thorakostomie vollständig auflöst, sind keine Bottiche erforderlich. Patienten mit schwerer komorbider Erkrankung wären aus unserer Sicht vernünftige Kandidaten für eine versuchte Drainage mit intrapleuralem tPA plus DNase zu diesem Zeitpunkt.

Zusammenfassend gibt es zwingende Gründe, warum TPA intrapleural nicht routinemäßig bei Patienten mit einer PSA verabreicht werden sollte, die eine Drainage erfordert. Das für tPA verwendete Dosierungsschema stellt nicht sicher, dass tatsächlich eine wirksame Fibrinolyse im Pleuraraum stattfindet. Klinische Studien haben keinen zuverlässigen klinischen Nutzen von intrapleuralen Fibrinolytika bei Erwachsenen bestätigt. Wenn jedoch bei diesen Patienten zusätzliche Maßnahmen erforderlich sind, ist VATS in erfahrenen Händen ein klinisch wirksamer und sicherer Ansatz zur Behandlung einer PSA, die eine Drainage erfordert.