El melanoma surge cuando los melanocitos, las células responsables de producir melanina que proporciona pigmentación de la piel, se vuelven cancerosos y crean un tumor maligno.2
El melanoma avanzado se clasifica como melanoma que ha aumentado más allá del punto del tumor primario en el cuerpo, según la Fundación para el Cáncer de Piel.3
Esta clasificación abarca los cánceres en estadio III y IV, que son diagnosticados por los médicos en función del tumor, los ganglios linfáticos y el sistema de metástasis.3,4 Por lo general, estos estadios avanzados del melanoma involucran la diseminación regional del tumor a los ganglios linfáticos (estadio III) o la metástasis a otros órganos (estadio IV) y se pueden clasificar más dentro de cada estadio según las características del tumor(s).2
Estrategias de tratamiento
Hay 5 opciones de tratamiento estándar para el melanoma: quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, cirugía y terapia dirigida.2 La mayoría de los pacientes recibirán una combinación de estas modalidades de tratamiento. 2,5 A medida que el melanoma avanza en el estadio, los abordajes de tratamiento generalmente incluirán terapia sistémica para atacar células en varios lugares del cuerpo.5
La terapia dirigida incluye inhibidores de BRAF y MEK, que son opciones de tratamiento personalizadas diseñadas para tratar un gen defectuoso específico en el cuerpo que contribuye al melanoma. BRAF es un gen que, cuando funciona normalmente, regula la multiplicación celular.3 Las mutaciones que afectan a este gen pueden llevar al crecimiento celular continuo. Las mutaciones de BRAF se encuentran en aproximadamente 50% de los casos de melanoma avanzado y se deben evaluar en todos los pacientes con un diagnóstico confirmado de melanoma avanzado.3 Los inhibidores de BRAF y MEK funcionan interrumpiendo el crecimiento celular anormal. Cuando se usan solos, los inhibidores de BRAF son inicialmente muy efectivos para bloquear la sobreproducción de células, pero luego los tumores generalmente desarrollan resistencia al tratamiento. Para combatir este problema, también se debe administrar un inhibidor de MEK en combinación con un inhibidor de BRAF para evitar que la enfermedad avance.3 Sin embargo, para que
el tratamiento personalizado del cáncer sea eficaz, el melanoma del paciente debe portar la mutación BRAF a la que se dirigen estos medicamentos (Tabla 1).3
Utilizados en combinación, los inhibidores de BRAF y MEK son terapia de primera línea cuando la mutación de BRAF está presente, de acuerdo con las directrices de la Red Nacional Integral de Cáncer para melanoma avanzado
.5
La inmunoterapia sistémica también se considera terapia de primera línea en el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado5 debido a su progreso significativo en los resultados del tratamiento6,7 y es una opción terapéutica en constante evolución en el centro de la investigación en curso. La inmunoterapia, también conocida como terapia biológica, aprovecha las defensas naturales del cuerpo dentro del sistema inmunitario para combatir el cáncer a través del uso de sustancias sintéticas que actúan como proteínas del sistema inmunitario o moléculas de señalización.2 Hay 4 clasificaciones principales de inmunoterapia, cada una con diversos mecanismos de acción empleados para combatir las células cancerosas (Tabla 2).2,3
Nuevos enfoques
Durante la última década, el uso de un solo o una combinación de inhibidores de puntos de control, una clase específica de inmunoterapia, ha estado en el centro de numerosos ensayos de investigación clínica. Las 2 categorías de terapias con inhibidores de puntos de control se enumeran a continuación con sus mecanismos específicos.2
Los inhibidores citotóxicos del antígeno 4 del linfocito T (CTLA-4) impiden que las proteínas CTLA-4 protejan las células cancerosas destruidas por las células T.2,7
Los inhibidores de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) se unen a otra proteína, el ligando 1 de muerte programada, para evitar que la PD-1 se una e impida que las células T destruyan las células cancerosas.2,7
Ipilimumab es un inhibidor de CTLA-4 y también inhibe nivolumab y pembrolizumab PD-1.2 Todos estos medicamentos son anticuerpos monoclonales, creados mediante la fusión de células productoras de anticuerpos humanos con una línea celular inmortalizada y diseñados para unirse a antígenos con el fin de ejercer un efecto deseado dentro del sistema inmunitario.8,9
En un ensayo aleatorizado y controlado publicado en 2010, se comparó ipilimumab en monoterapia y con glicoproteína 100 (gp100) frente a gp100 en monoterapia.La 10 Gp100 es una vacuna contra el cáncer bien estudiada, diseñada para disminuir el crecimiento tumoral.10,11 Los resultados de este estudio indicaron que el ipilimumab, con o sin gp100, produjo una supervivencia global más prolongada en pacientes con melanoma metastásico en comparación con el gp100 solo.10 En el ensayo KEYNOTE-006, publicado en 2015, se comparó el ipilimumab con el pembrolizumab en pacientes con melanoma avanzado. El pembrolizumab mejoró tanto la supervivencia sin progresión como la supervivencia global de forma más significativa que el ipilimumab y causó menos reacciones adversas de alto grado relacionadas con la toxicidad.12 Más adelante en 2015, el ensayo Check-Mate 067 comparó nivolumab con ipilimumab solo y combinado en pacientes con melanoma en estadio III o IV irresecable. La mediana de supervivencia libre de progresión para ipilimumab en combinación con nivolumab fue de 11,5 meses en comparación con 2,9 meses solo con ipilimumab y 6,9 meses solo con nivolumab.Por lo tanto,
CheckMate 067 despertó el interés por nuevas investigaciones sobre la terapia combinada en comparación con la monoterapia. En octubre de 2019, el ensayo CheckMate 067 proporcionó seguimiento adicional al estudio con ipilimumab y nivolumab. Esta actualización hizo un seguimiento de los pacientes durante un mínimo de 5 años, ampliando el seguimiento de 12 meses a partir de 2015. Los resultados generales de supervivencia a 5 años fueron claramente superiores en los grupos de tratamiento que contenían nivolumab en comparación con ipilimumab solo (Figura 3).6
Se midió la calidad de vida (CV), y los autores concluyeron que no había deterioro en la CV relacionada con la salud en ambos grupos que recibieron nivolumab, pero sí observaron disminuciones clínicamente significativas en la CV para el grupo de ipilimumab.6
Conclusión
Las tasas de supervivencia de los pacientes con melanoma avanzado fueron bastante bajas en el pasado. Los nuevos avances en la investigación y el uso de inmunoterapia han dado lugar a importantes avances
en relación con productos biológicos como ipilimumab y nivolumab. La identificación de la mutación BRAF es el primer paso para elegir la terapia adecuada y, si está presente, se debe usar terapia dirigida.5 Debido a los resultados significativamente mayores con la inmunoterapia combinada6, 12 este enfoque de tratamiento se debe usar en pacientes con melanoma en estadio III o IV sin la mutación BRAF, para optimizar los resultados del tratamiento.
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