melanooma syntyy, kun melanosyytit, solut, jotka tuottavat ihon pigmenttiä tuottavaa melaniinia, muuttuvat syöväksi ja synnyttävät pahanlaatuisen kasvaimen.2
pitkälle edennyt melanooma luokitellaan ihosyöpäsäätiön mukaan melanoomaksi, joka on laajentunut kehon primaarikasvainpistettä pidemmälle.3
tämä luokittelu kattaa III ja IV vaiheen syövät, jotka lääkärit diagnosoivat kasvain -, solmu-ja etäpesäke-järjestelmän perusteella.3,4 Tyypillisesti, nämä kehittyneet vaiheet melanooman liittyy kasvain leviää alueellisesti imusolmukkeisiin (vaihe III) tai metastasizing muihin elimiin (vaihe IV) ja voidaan edelleen luokitella kussakin vaiheessa ominaisuuksien perusteella kasvain(s).2
hoitostrategiat
melanoomaan on olemassa 5 tavanomaista hoitovaihtoehtoa: kemoterapia, immunoterapia, sädehoito, leikkaus ja täsmähoito.2 useimmat potilaat saavat näiden hoitomuotojen yhdistelmän. 2,5 koska melanooma etenee vaiheessa, hoito lähestymistapoja liittyy yleensä systeemistä hoitoa kohdesolujen eri paikoissa kehon.5
kohdennettu hoito sisältää BRAF-ja MEK-estäjiä, jotka ovat yksilöllisiä hoitovaihtoehtoja, joiden tarkoituksena on tähdätä tiettyyn vialliseen geen kehossa, joka edistää melanoomaa. BRAF on geeni, joka normaalisti toimiessaan säätelee solujen lisääntymistä.3 tähän geeniin vaikuttavat mutaatiot voivat johtaa jatkuvaan solujen kasvuun. BRAF-mutaatioita esiintyy noin 50%: ssa pitkälle edenneistä melanoomatapauksista, ja ne tulisi testata kaikilla potilailla, joilla on vahvistettu pitkälle edenneen melanooman diagnoosi.3 BRAF-ja MEK-estäjät vaikuttavat keskeyttämällä epänormaalin solujen kasvun. Yksinään käytettynä BRAF-estäjät ovat aluksi erittäin tehokkaita estämään solujen ylituotantoa, mutta sitten kasvain(t) tyypillisesti kehittää vastustuskykyä hoitoon. Tämän ongelman torjumiseksi MEK-estäjää tulisi antaa myös yhdessä BRAF-estäjän kanssa taudin etenemisen estämiseksi.3 jotta
henkilökohtainen syöpähoito olisi tehokasta, potilaan melanoomassa on kuitenkin oltava näiden lääkkeiden kohteena oleva BRAF-mutaatio (Taulukko 1).3
yhdistelmähoitona käytettynä BRAFIN ja MEK: n estäjät ovat ensivaiheen hoito, kun BRAF-mutaatio esiintyy, kansallisen kattavan Syöpäverkoston ohjeiden mukaan
pitkälle edennyttä melanoomaa varten.5
systeemistä immunoterapiaa pidetään myös ensilinjan hoitona potilaille, joilla on pitkälle edennyt melanoma5, koska se on merkittävästi edistynyt hoidon tuloksissa 6,7, ja se on jatkuvasti kehittyvä terapeuttinen vaihtoehto meneillään olevan tutkimuksen keskuksessa. Immunoterapia, jota kutsutaan myös biologiseksi hoidoksi, valjastaa kehon luonnollisen puolustuskyvyn immuunijärjestelmän sisällä taistelemaan syöpää vastaan käyttämällä synteettisiä aineita, jotka toimivat joko immuunijärjestelmän proteiineina tai signaalimolekyyleinä.2 immunoterapiasta on 4 pääluokitusta, joista jokaisella on erilaisia vaikutusmekanismeja syöpäsolujen torjunnassa (Taulukko 2).2, 3
uudet lähestymistavat
viimeisen vuosikymmenen aikana yhden tai useamman checkpoint-estäjän, tietyn immunoterapialuokan, käyttö on ollut keskeisessä asemassa lukuisissa kliinisissä tutkimuksissa. Checkpoint inhibitor-hoitojen 2 luokkaa on lueteltu alla niiden erityismekanismeineen.2
sytotoksiset T-lymfosyytti antigeenin 4 (CTLA-4) estäjät estävät ctla-4-proteiineja suojaamasta T-solujen tuhoamia syöpäsoluja.2,7
ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1 (PD-1)-estäjä kiinnittyy toiseen proteiiniin, ohjelmoituun death-ligandiin 1, estääkseen PD-1: tä sitoutumasta ja estääkseen T-soluja tappamasta syöpäsoluja.2, 7
Ipilimumabi on CTLA-4: n estäjä ja estää myös nivolumabin ja pembrolitsumabin PD-1: n toimintaa.2 Kaikki nämä lääkkeet ovat monoklonaalisia vasta-aineita, jotka on luotu fuusioimalla ihmisen vasta-aineita tuottavia soluja immortalisoidulla solulinjalla ja suunniteltu sitoutumaan antigeeneihin halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi immuunijärjestelmässä.8, 9
vuonna 2010 julkaistussa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa ipilimumabia verrattiin yksinään ja glykoproteiini 100: aan (gp100) verrattuna pelkkään gp100: aan.10 Gp100 on hyvin tutkittu syöpärokote, joka on suunniteltu vähentämään kasvaimen kasvua.10, 11 Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että ipilimumabi yhdessä gp100: n kanssa tai ilman sitä pidensi kokonaiselinaikaa metastasoitunutta melanoomaa sairastavilla potilailla pelkkään gp100: aan verrattuna.10 vuonna 2015 julkaistussa KEYNOTE-006-tutkimuksessa ipilimumabia verrattiin pembrolitsumabiin potilailla, joilla oli pitkälle edennyt melanooma. Pembrolitsumabi paransi sekä taudin etenemisvapaata elinaikaa että kokonaiselinaikaa merkitsevämmin kuin ipilimumabi ja aiheutti vähemmän vakavia toksisuuteen liittyviä haittavaikutuksia.12 myöhemmin vuonna 2015 Check-Mate 067-tutkimuksessa nivolumabia verrattiin pelkkään ipilimumabiin ja yhdistettiin potilaisiin, joilla oli vaiheen III tai IV melanooma, jota ei voitu leikata. Ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmähoidon keskimääräinen elinaika ilman taudin etenemistä oli 11, 5 kuukautta verrattuna pelkkään ipilimumabiin 2, 9 kuukautta ja pelkkään nivolumabiin 6, 9 kuukautta.
Shakkimatti 067 herätti siksi kiinnostusta jatkotutkimuksiin yhdistelmähoidosta monoterapiaan verrattuna. Lokakuussa 2019 CheckMate 067-tutkimus tarjosi lisäseurantaa ipilimumabia ja nivolumabia sisältäneelle tutkimukselle. Tämä päivitys seurasi potilaita vähintään 5 vuoden ajan, ja siinä käsitellään 12 kuukauden seurantaa vuodesta 2015. Nivolumabia saaneissa ryhmissä 5 vuoden eloonjäämisluvut olivat selvästi parempia kuin pelkällä ipilimumabilla hoidetuissa ryhmissä (kuva 3).6
elämänlaatu (QOL) mitattiin, ja tekijät totesivat, että nivolumabia saaneissa kummassakaan ryhmässä ei todettu terveyteen liittyvän QOL: n heikkenemistä, mutta ipilimumabiryhmässä havaittiin kliinisesti merkitsevää Qol: n vähenemistä.
johtopäätös
elossaololuvut pitkälle edennyttä melanoomaa sairastavilla potilailla olivat aiemmin melko lohduttomia. Uudet edistysaskeleet tutkimuksessa ja immunoterapian käytössä ovat johtaneet suuriin läpimurtoihin
biologisten lääkkeiden kuten ipilimumabin ja nivolumabin osalta. BRAF-mutaation tunnistaminen on ensimmäinen vaihe sopivan hoidon valinnassa, ja jos sitä esiintyy, on käytettävä kohdennettua hoitoa.5 koska yhdistelmähoidolla saavutetut tulokset ovat huomattavasti suuremmat, 6, 12 tätä hoitomallia tulee käyttää potilailla, joilla on vaiheen III tai IV melanooma ilman BRAF-mutaatiota, jotta hoitotulokset voidaan optimoida.
- National Institutes of Health. Cancer stat facts: ihon melanooma. Näkijä-sivusto. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Accessed 16. Lokakuuta 2019.
- National Institutes of Health. Melanooman hoito (PDQ®) – potilaan versio. National Cancer Instituten verkkosivut. http://www.cancer.gov/types/skin/patient/melanoma-treatment-pdq. Accessed 16. Lokakuuta 2019.
- melanooman vaiheet. Ihosyöpäsäätiön sivuilla. http://www.skincancer.org/skin-cancer-information/melanoma/the-stages-of-melanoma/. Päivitetty Huhtikuussa 2019. Accessed 16. Lokakuuta 2019.
- melanooma ihosyöpä. Cancer Research UK-sivusto. http://www.about-cancer.cancerresearchuk.org/about-cancer/melanoma?_ga=2.243338949.1767903543.1576184984-1502886992.1576184984. Päivitetty 12. Helmikuuta 2016. Accessed 17 Lokakuu 2019.
- melanooma. National Comprehensive Cancer Network-sivusto. http://www.nccn.org/patients/guidelines/melanoma/files/assets/common/downloads/files/melanoma.pdf. Julkaistu 2018. Accessed 18. Lokakuuta 2019.
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Viiden vuoden eloonjääminen nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmällä pitkälle edenneessä melanoomassa. N Engl J Med. 2019;381(16):1535-1546. doi: 10.1056 / NEJMoa1910836.
- Franklin C, Livingstone E, Roesch a, Schilling B, Schadendorf D. Immunotherapy in melanooma: recent advances and future directions. Eur J Surg Oncol. 2017;43(3):604-611. doi: 10.1016 / j.ejso.2016.07.145.
- Corthell JT. Vasta-aineet ja titraukset. Neurotieteen molekyyliprotokollat: vinkkejä, temppuja ja sudenkuoppia. Philadelphia, PA: Elsevier Inc; 2014: 41-46.
- National Institutes of Health. Biologisia syöpähoitoja. National Cancer Instituten verkkosivut. http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/bio-therapies-fact-sheet. Päivitetty 26. Huhtikuuta 2018. Accessed 23. Lokakuuta 2019.
- Hodi FS, O ’ Day SJ, McDermott DF, et al. Ipilimumabilla parannettu elossaoloaika metastasoitunutta melanoomaa sairastavilla potilailla. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. doi: 10.1056 / NEJMoa1003466.
- National Institutes of Health. NCI: n huumesanakirja. National Cancer Instituten verkkosivut. http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/gp100280-288288v-peptide-vaccine. Accessed 23. Lokakuuta 2019.
- Robert C, Schachter J, Long G, et al. Pembrolitsumabi vs ipilimumabi pitkälle edenneessä melanoomassa. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532. doi: 10.1056 / NEJMoa1503093.