ebben a vitában a kérdés három kulcsfogalmat foglal magában: fibrinolitikumok, rutinszerű intrapleuralis adagolás és bonyolult parapneumonikus folyadékgyülem (PPE). A fibrinolitikumok plazmin előállításával elősegítik a fibrin lízisét. Az egyetlen jelenleg elérhető fibrinolitikus az Egyesült Államokban szöveti plazminogén aktivátor (tPA). A rutin alkalmazás azt jelenti, hogy az intrapleuralis fibrinolitikus terápia standard megközelítést jelent. A bonyolult PPE egy olyan kifejezés, amelyet a Light1 vezetett be egy olyan PPE leírására, amely a fibropurulens stádiumba fejlődött, magasabb pleurális folyadék-laktát-dehidrogenáz szinttel, alacsonyabb pleurális folyadék glükózszinttel, valamint nagyobb a valószínűsége a pozitív pleurális folyadék Gram-foltjának. A Light1 azt sugallta, hogy a bonyolult egyéni védőeszközök nem oldódnak meg antibiotikus kezeléssel, de vízelvezetést igényelnek. A kifejezés helyett bonyolult PPE, előnyben részesítjük az American College of Chest orvosok konszenzusos testülete által elfogadott megközelítést a PPE kezelésére a hatékony vízelvezetésre szoruló PPE-k azonosítására.2 Ez a konszenzusos testület négy különböző csoportra osztotta a PPE-t, amelyek a pleurális tér anatómiája, a pleurális folyadék bakteriológiája és a pleurális folyadék kémiai kritériumai alapján eltérő kockázatot jelentenek a rossz eredmények szempontjából (1.táblázat). Azok a csoportok, akiknél fokozott a rossz eredmények kockázata, például nagy vagy lokalizált folyadékgyülem, empyema vagy pleurális folyadék pH < 7,20 előnyös lenne vízelvezetés.
táblázat 1
—a PPE-ben szenvedő betegek rossz kimenetelének kockázatának kategorizálása
| pleurális tér anatómiája | pleurális folyadék Bakteriológia | pleurális folyadék Chemistrya | Kategória | rossz eredmény kockázata | vízelvezetés | ||
| A0 minimális, szabadon folyó folyadékgyülem (< 10 mm a laterális dekubituson) b | és | Bx tenyésztési és Gram-folt eredmények ismeretlenek | és | Cx pH ismeretlen | 1 | nagyon alacsony | Noc |
| A1 kis vagy közepes mértékű, szabadon folyó folyadékgyülem (> 10 mm és < 1/2 hemithorax) | és | B0-negatív tenyészet és Gram foltd | és | C0 pH ≥ 7.20 | 2 | alacsony | Noe |
| A2 nagy, szabadon folyó folyadékgyülem (1/2 hemithorax), F lokalizált folyadékgyülem, g vagy folyadékgyülem megvastagodott parietális pleurah-val | vagy | B1-pozitív tenyészet vagy Gram-folt | vagy | C1 pH < 7.20 | 3 | mérsékelt | Igen |
| B2 pus | 4 | magas | Igen |
PPE = parapneumonikus folyadékgyülem. Újranyomtatva Colice et al.2
a kérdéssel meghatározva három oka van annak, hogy a fibrinolitikumokat miért nem szabad intrapleurálisan beadni a gyenge eredmények fokozott kockázatának kitett PPEs kezelésére vonatkozó szokásos eljárás részeként. A fibrinolitikumok adagolási rendje nem biztosítja a hatékony intrapleurális fibrinolízist. A felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok nem igazolták az intrapleuralis fibrinolitikumok alkalmazásának következetes klinikai előnyeit. Alternatív megközelítés, műtéti vízelvezetés video-asszisztált torakoszkópos műtéttel (VATS) biztosítja a pleurális tér hatékony elvezetését jobb klinikai eredményekkel.
bármely emberi felhasználásra szánt szer kifejlesztéséhez meg kell határozni a hatásos dózist és az adagolási intervallumot. Az intrapleuralis fibrinolitikus szerek dózisa és adagolási intervalluma empirikus volt és marad. a tPA-t általában intrapleurálisan, 10 mg-os dózisban adják be naponta egyszer vagy kétszer, több napig.3 a tPA-t azonban az 1 plazminogén aktivátor inhibitor gyorsan gátolja, amelynek szintje jelentősen megnőhet a pleurális fertőzésben szenvedő betegek pleurális folyadékában, amint azt korábban áttekintettük.4 nem vagyunk tisztában a bizonyítékokon alapuló mutatókkal, amelyek irányítják a klinikusokat arról, hogy mennyivel több fibrinolizint kell adni, ha a megfelelő pleurális vízelvezetést kezdetben nem érik el. Tudomásunk szerint jelenleg nem állnak rendelkezésre az Egyesült Államok Food and Drug Administration által jóváhagyott fibrinolitikus szerek intrapleurális felhasználásra. Ezenkívül nem végeztek hivatalos toxikológiai vizsgálatokat az állatokon történő optimális és legbiztonságosabb adagolás meghatározására, amely a biztonságos kezdő dózis meghatározásának alapja a klinikai biztonságossági vizsgálatokban, és a fibrinolitikus szerekkel végzett 1.és 2. fázisú biztonságossági vizsgálatokat sem végeztek PPE-ben szenvedő betegeknél a széles körű klinikai alkalmazás előtt. Ezek a megfontolások valószínűleg az intrapleuralis fibrinolitikus terápia során a betegek kimenetelének széles variabilitását támasztják alá.
az 1990-es évek kis esetsorozatai azt sugallták, hogy a sztreptokináz intrapleurális beadása klinikai előnyökkel jár a vízelvezetést igénylő PPE kezelésében.2,5 az első multicentrikus Intrapleuralis szepszis vizsgálat (MIST1), amelyet 2005-ben tettek közzé, fontos előrelépés volt, mivel nagyszámú jól jellemzett PPE-ben szenvedő beteget tartalmazott vízelvezetés randomizált akár intrapleuralis sztreptokinázra, akár placebóra.6 Az eredmények nem egyeztek a korábbi munkákkal, és nem mutattak klinikai előnyt az intrapleuralis fibrinolitikumok esetében a placebóhoz képest (2.táblázat). Az intrapleurális fibrinolitikus terápia Cochrane-áttekintése 2008-ban, nagyrészt a MIST1 eredményein alapulva, nem talált következetes előnyt ezekre a szerekre.7 az ezt követő MIST2 vizsgálat kisebb volt, és négy lehetséges kezelési lehetőséget tartalmazott, amelyek közül az egyik a tPA intrapleuralis alkalmazása volt.3 Az eredmények ismét nem mutattak klinikai előnyöket az intrapleurális fibrinolitikumok alkalmazásával szemben a placebóval szemben (3.táblázat). Szisztematikus áttekintés és meta-analízis értékelte az INTRAPLEURALIS fibrinolitikus terápia eredményeit a PPE kezelésére 801 betegnél hét placebo-kontrollos vizsgálatból.8 Bár a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az intrapleuralis fibrinolitikumok potenciális előnyökkel járhatnak a kezelési kudarcok (sebészeti beavatkozás és halál) csökkentésében, aggályok vannak ezzel az elemzéssel kapcsolatban. Az analízisben szereplő két legnagyobb vizsgálatban, a MIST1-ben és a MIST2-ben nem volt különbség az intrapleuralis fibrinolitikumok és a placebo kezelési sikertelensége között. A következő legnagyobb vizsgálatban a kezelési kudarcok számítását kritikus módszertani hiba befolyásolhatta.9 a sztreptokinázra randomizált 65 beteg közül nyolc (12%) elveszett a nyomon követés miatt, mert a protokollt nem tartották be. A thoracostomia által kezelt 70 beteg közül egyik sem veszett el a nyomon követés során. Következésképpen nem lehet meghatározni a kezelési kudarcok valódi gyakoriságát ebben a tanulmányban. Összességében a jelenleg rendelkezésre álló információk nem dokumentálják az intrapleuralis fibrinolitikus terápia egyértelmű klinikai előnyeit a PPE kezelésében felnőtteknél.
két figyelmeztetést kell figyelembe venni. Ezek a vizsgálatok csak felnőtteket vettek figyelembe. Sonnappa et al10 30 empyemában szenvedő gyermeket randomizált VATS – ba, 30-at pedig intrapleurális urokináz-kezelésbe. A kórházi tartózkodás időtartamának elsődleges végkimenetelében nem volt különbség a kezelési csoportok között, és mindegyik csoportban öt beteg további műtétre szorult a kezelés sikertelensége miatt. A kezelési költségek azonban magasabbak voltak a KÁDAKNÁL. Faber et al11 retrospektív elemzést végzett 44 gyermekkori empyema esetről, 18-at korai dekortikációval, 26-ot sztreptokinázzal kezeltek. Minden gyermek teljesen felépült, és a kórházi tartózkodás hossza hasonló volt. A gyermeksebészek konszenzusos testülete azt tanácsolta, hogy a tPA-t kémiai eltávolításként használják az első vonalbeli terápiában a gyermek empyemában, műtéti eltávolítással a betegek számára fenntartva kudarcok.12 érdekes módon egy retrospektív adatbázis-elemzés 14 936 gyermekről, akiket 2003-tól 2008-ig empyema vagy PPE miatt kórházba szállítottak, megállapította, hogy a fibrinolitikumok alkalmazása nem volt gyakori (a betegek 0,1% – a kapott fibrinolitikus terápiát), és nem nyújtott előnyöket a tubus thoracostomia mellett.13 A MIST2 vizsgálat intrapleuralis TPA-val és DNase-zal kombinált terápia kezelési ágát foglalta magában.3 a DNáz tPA-val történő alkalmazását ex vivo munka váltotta ki, amely azt mutatta, hogy a DNáz kiegészítheti a fibrinolízist és megkönnyítheti az intrapleuralis vízelvezetést a genny viszkozitásának csökkentésével.14 A preklinikai munka hatékonyságot talált a kombinációval.15 a MIST2 elsődleges eredménye—a mellkasi radiográfiai pleurális opacifikáció mértékének változása-szignifikánsan jobb volt a tPA plusz DNase mellett, mint a placebo mellett.3 ennek a felfedezésnek a klinikai jelentősége azonban bizonytalan. A TPA plusz DNáz csoportban számszerűen súlyosabb nemkívánatos események fordultak elő a vérzéses szövődményekből, mint a placebo csoportban, de számszerűen több beteg volt a placebo csoportban, mint a tPA plusz DNáz csoportban, akik ezt követően műtéti vízelvezetésen estek át.
a VATS által végzett közvetlen műtéti vízelvezetés az intrapeurális fibrinolitikumok alternatív megközelítése a vízelvezetést igénylő PPE-vel rendelkező beteg kezelésére. A VATS értékét az egyéni védőeszközök kezelésében két kis randomizált vizsgálat bizonyította. Wait et al16 véletlenszerűen kiosztott 20 beteget, akiknek PPE-re van szükségük vízelvezetés vagy kádakhoz (n = 11) vagy intrapleurális sztreptokinázhoz (n = 9). A VATS – be randomizált betegeknél szignifikánsan magasabb volt az elsődleges kezelés sikere és lényegesen rövidebb kórházi tartózkodás. Bilgin et al17 35 parapneumonikus empyemában szenvedő beteget randomizált azonnali VATS-elvezetésre, 35 beteget pedig tubusos thoracostomia-elvezetésre. A kórházi tartózkodás időtartama szignifikánsan rövidebb volt, és a klinikai gyógyulás valószínűsége számszerűen nagyobb volt a VATS-elvezetésen átesett csoportban. Az empyema miatt kezelt betegek retrospektív esetsorozata kimutatta, hogy a kezdeti vízelvezetési eljárás a végső terápiás siker legfontosabb meghatározója.18,19 irányított műtéti vízelvezetés a Kádakon vagy a thoracotomián keresztül szignifikánsan nagyobb a végső siker valószínűsége, beleértve a kevesebb halálesetet is, mint az egyszerű vízelvezetés.18,19 egy retrospektív sorozat azt mutatta, hogy a > 80 éves empyemában szenvedő betegek (és a súlyos kardiális komorbiditás magas gyakorisága) tolerálták a korai VATS-t, 97% – ban helyreálltak, és csak egy haláleset következett be.20 ezek a klinikai eredmények intuitív módon ésszerűek. A közvetlen látás alatt a genny hatékony elvezetése, ha biztonságosan elvégezhető, jól elismert klinikai axióma. Bár általában figyelembe kell venni a vízelvezetést igénylő egyéni védőeszközök tartályait, ez a megközelítés nem biztos, hogy mindenki számára megfelelő. Például, ha a PPE thoracentesis vagy tubus thoracostomia után teljesen megszűnik, VATS nem lesz szükség. Súlyos komorbid betegségben szenvedő betegek véleményünk szerint ésszerű jelöltek lennének az intrapleuralis TPA plusz DNase-vel történő vízelvezetés kísérletére ebben az időben.
összefoglalva, vannak kényszerítő okok, amelyek miatt a TPA intrapleurálisan nem adható rutinszerűen olyan PPE-vel rendelkező betegeknek, akik vízelvezetést igényelnek. A TPA-nál alkalmazott adagolási rend nem biztosítja, hogy a hatékony fibrinolízis valóban bekövetkezzen a pleurális térben. A klinikai vizsgálatok nem igazolták az intrapleuralis fibrinolitikumok megbízható klinikai előnyeit felnőtteknél. A tubus thoracostomia önmagában hatékony lehet, de ha további intézkedésekre van szükség ezeknél a betegeknél, a VATS tapasztalt kezekben klinikailag hatékony és biztonságos megközelítés a vízelvezetést igénylő PPE kezelésére.