- Hypertrophie cardiaque développementale, pathologique et physiologique
- Contenu
- 1. Introduction
- 2. Hypertrophie pathologique et physiologique
- 3. Régulateurs moléculaires de l’hypertrophie cardiaque
- 3.1 Molécules contractiles
- 3.2 Expression du gène cardiomyocytaire
- 3.3 La famille HDAC dans l’hypertrophie
- Les HDAC de classe I et II jouent des rôles opposés clés dans la modulation de l’hypertrophie cardiaque dans les maladies coronariennes. On pense que les HDAC de classe II répriment alors que les HDAC de classe I induisent des gènes pro-hypertrophiques. Une nouvelle thérapie moléculaire viserait à cibler et à inhiber les HDAC de classe I, régulant ainsi l’hypertrophie cardiaque.
- 4. Inhibiteurs sélectifs des HDAC de classe
- 5. Résumé
- 6. Références
Hypertrophie cardiaque développementale, pathologique et physiologique
Contenu
1. Introduction
2. Hypertrophie pathologique et physiologique
3. Régulateurs moléculaires de l’hypertrophie cardiaque
4. Inhibiteurs sélectifs de la classe HDAC
5. Résumé
6. Références
1. Introduction
La cardiopathie chez l’adulte est la cause de mortalité la plus fréquente dans le monde occidental où la mortalité, par insuffisance cardiaque, est plus fréquente que tous les cancers réunis (1). L’insuffisance cardiaque peut être définie comme une déficience de la capacité du cœur à pomper un apport sanguin adéquat dans le corps. Le stimulus initial de progression le long de cette voie peut être de grande envergure; malformations congénitales; infarctus du myocarde, hypertension, myocardite, cardiomyopathie diabétique, ischémie associée à une maladie coronarienne, cardiomyopathies familiales hypertrophiques et dilatées (2, 3, 4). Après le stimulus, il y a normalement une phase d’hypertrophie cardiaque au cours de laquelle les myocytes cardiaques individuels augmentent en taille pour compenser les tissus cardiaques endommagés afin d’augmenter la fonction de la pompe cardiaque. À long terme cependant, une telle hypertrophie cardiaque peut prédisposer à une insuffisance cardiaque (4, 5, 6).
2. Hypertrophie pathologique et physiologique
L’hypertrophie peut être disséquée en trois classifications distinctes:
La croissance observée avec l’hypertrophie développementale et physiologique se distingue morphologiquement de celle observée dans l’hypertrophie pathologique. Alors qu’en hypertrophie développementale et physiologique, la croissance des myocytes cardiaques et donc de la paroi ventriculaire et du septum est comparable à une augmentation de la dimension de la chambre, en hypertrophie pathologique, la paroi ventriculaire et le septum s’épaississent mais avec une diminution concomitante de la dimension de la chambre ventriculaire. L’hypertrophie pathologique évolue fréquemment vers une cardiomyopathie dilatée, qui peut être due, au moins en partie, à l’activation des voies apoptotiques (7).
Au cours des dernières années, l’identification et la caractérisation des voies moléculaires menant à l’hypertrophie cardiaque ont mis en évidence un certain nombre de cibles thérapeutiques potentielles. Le marché commercial potentiel de nouveaux médicaments pour traiter l’hypertrophie cardiaque est énorme.
Réponse hypertrophique pathologique et physiologique aux stimuli
3. Régulateurs moléculaires de l’hypertrophie cardiaque
3.1 Molécules contractiles
L’hypertrophie cardiaque est associée à une expression accrue des molécules contractiles des myocytes cardiaques, régulées à la fois au niveau transcriptionnel et translationnel. Les acteurs clés, avec une expression améliorée du promoteur et / ou de la protéine comprennent la chaîne lourde de la β-myosine (β-CMH) et d’autres modulateurs tels que la protéine natriurétique auriculaire (ANP), la protéine natriurétique de type B (BNP) et l’isoforme du muscle α-squelettique de l’actine (aSA) (8, 9, 10). Les altérations de ces protéines clés de contrôle (ANP, BNP) et des protéines cytosquelettiques (β / α-MHC, aSA) augmentent la charge et le potentiel de pompage ultérieur du cœur. Cependant, une augmentation nette de la viscosité intracellulaire limite l’efficacité de cet effort conduisant à une hypertrophie myocytaire cardiaque (11, 12).
3.2 Expression du gène cardiomyocytaire
La croissance hypertrophique implique le contrôle de l’expression du gène cardiomyocytaire à plusieurs niveaux moléculaires. Les principaux régulateurs de l’expression génique dans les myocytes cardiaques tels que myoD, MEF2 et les membres de la famille GATA (13, 14, 15) utilisent des histones acétyltransférases (HATs) et des histones désacétylases (HDAC) pour remodeler la chromatine dans le cadre du mécanisme par lequel ils contrôlent l’expression génique (16, 17, 18). Des travaux récents de notre groupe et d’autres ont démontré que l’acétylation des histones modifie l’expression des gènes dans les cellules cardiaques et la réponse à l’hypertrophie induite pharmacologiquement et à l’ischémie simulée et à la reperfusion (7, 17, 19). On pense que l’acétylation des histones entraîne des altérations de l’expression des gènes en relaxant la chromatine (c’est-à-dire l’emballage de l’ADN) et est catalysée par HATs. En revanche, les HDAC interviennent dans l’élimination des groupes acétyle. Il a été démontré que les HDAC sont des cibles d’extrémité importantes des voies de signalisation cellulaire impliquées dans l’induction d’une expression génique altérée dans l’hypertrophie cardiaque et les lésions d’ischémie/reperfusion (20) et font l’objet d’études approfondies en tant que régulateurs thérapeutiques possibles des maladies cardiaques associées à l’hypertrophie.
3.3 La famille HDAC dans l’hypertrophie
Il y a plus d’une douzaine d’enzymes HDAC individuelles qui peuvent être divisées en trois classes principales – HDACs de classe I (HDACs 1, 2, 3 et 8), HDACs de classe II (HDACs 4, 5, 6, 7, 9, et 10) et la classe III SirT 1-X. La classe III se distingue des classes I et II car ce sont des enzymes dépendantes du NADH (21).
Dans les myocytes cardiaques adultes, l’activation du facteur de transcription MEF2 en réponse à la signalisation du stress active un profil d’expression génique pro-hypertrophique. La signalisation du stress active MEF2 en provoquant l’exportation nucléaire d’histones désacétylases de classe II (HDAC), éventuellement régulées par la protéine kinase D (22), qui s’associerait normalement à MEF2 et supprimerait son activité dans les cellules normales. Ainsi, les HDAC de classe II jouent un rôle clé dans la suppression de l’hypertrophie (14, 23, 24). Conformément à cette notion, les souris dépourvues de HDAC9 ou de HDAC5, les deux HDAC de classe II, sont hypersensibles aux signaux de stress et les deux modèles murins ont montré une hypertrophie accrue en réponse à des stimuli pathologiques (25, 26). En revanche, les HDAC de classe I sont considérés comme jouant un rôle pro-hypertrophique, bien que les cibles géniques pertinentes soient moins bien décrites (18, 27). Pris ensemble, les HDAC de classe I et II jouent des rôles opposés dans le contrôle de l’hypertrophie et il y a un avantage évident au développement d’inhibiteurs spécifiques des HDAC de classe I en tant qu’agents thérapeutiques, qui n’interféreraient pas avec l’inhibition dépendante de la classe II des voies pro-hypertrophiques régies par des facteurs tels que MEF2 (voir figure). Voir tous les anticorps HDAC
Régulation de l’hypertrophie cardiaque
Les HDAC de classe I et II jouent des rôles opposés clés dans la modulation de l’hypertrophie cardiaque dans les maladies coronariennes. On pense que les HDAC de classe II répriment alors que les HDAC de classe I induisent des gènes pro-hypertrophiques. Une nouvelle thérapie moléculaire viserait à cibler et à inhiber les HDAC de classe I, régulant ainsi l’hypertrophie cardiaque.
4. Inhibiteurs sélectifs des HDAC de classe
La mise en évidence de classes distinctes de HDAC capables de réguler les gènes pro et anti-hypertrophie sous-tend l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs des HDAC de classe (en particulier ceux qui ciblent les enzymes de classe I). L’utilisation clinique des inhibiteurs de l’HDAC permettrait le contrôle des gènes hypertrophiques clés et fournirait une nouvelle approche moléculaire et thérapeutique.
Les inhibiteurs de l’HDAC ont bien progressé en tant qu’agents thérapeutiques expérimentaux pour le traitement du cancer, mais la plupart de ces agents sont non sélectifs. En revanche, les inhibiteurs bicycliques du tétrapeptide HDAC FK228 et de la spiruchostatine A semblent posséder une sélectivité vis-à-vis des HDAC de classe I (28 et données non publiées). Ce profil d’activité peut les rendre particulièrement attrayants en tant que points de départ pour développer de nouvelles thérapies pour les maladies cardiovasculaires. En effet, il a déjà été montré que la Spiruchostatine A est un inhibiteur très puissant (~pM) des HDACS dans les myocytes cardiaques et interfère efficacement avec les effets pro-hypertrophiques de la phényléphrine et de l’urocortine (17).
5. Résumé
La dissection et la caractérisation des voies de signalisation menant à l’hypertrophie cardiaque ont conduit à une richesse de connaissances sur cette condition à la fois physiologique et pathologique (29). Bien que ces voies restent encore à définir et qu’il y aura sans aucun doute de futures voies et acteurs à découvrir, le défi actuellement sera de traduire ces connaissances et connaissances scientifiques en thérapies pharmacologiques potentielles pour le traitement de l’hypertrophie cardiaque pathologique.
6. Références
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3. Je suis un DJ pour les lèvres, un DJ pour les lèvres, un DJ pour les lèvres, un DJ pour les lèvres, un DJ pour les lèvres, un DJ pour les lèvres, un DJ pour les lèvres. Déterminants moléculaires de l’hypertrophie et de l’échec myocardiques: voies alternatives pour une hypertrophie bénéfique et inadaptée. Eur Coeur J. 2003, 24(10):883-96
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6. Berenji K, Drazner MH, Rothermel BA et Hill JA L’hypertrophie ventriculaire induite par la charge évolue-t-elle vers une insuffisance cardiaque systolique? Je suis Physiol Cercle Cardiaque Physiol. 2005, 289(1): H8-H16
8. Abraham WT, Gilbert EM, Lowes BD, Minobe WA, Larrabee P, Roden RL, Dutcher D, Sederberg J, Lindenfeld JA, Wolfel EE, Shakar SF, Ferguson D, Volkman K, Linseman JV, Quaife RA, Robertson AD et Bristow MR Les changements de coordonnées dans l’expression du gène isoforme de la chaîne lourde de la myosine sont sélectivement associés à des altérations du phénotype de cardiomyopathie dilatée. Mol. Med. 2002, 8:750–760
9. Olson, E.N. et Schneider, MD Dimensionnement du cœur: développement redux dans la maladie. Gènes Dev. 2003, 17:1937–1956
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12. Holtwick R, van Eickels M, Skryabin BV, Baba HA, Bubikat A, Begrow F, Schneider MD, Garbers DL et Kuhn M. Hypertrophie cardiaque indépendante de la pression chez des souris avec inactivation limitée par les cardiomyocytes du récepteur peptidique natriurétique auriculaire guanylyl cyclase – A. J. Clin. Investir. 2003, 111:1399–1407
17. Il s’agit de la première édition de la série. Effets opposés simultanés d’un inhibiteur des désacétylases histones, la Trichostatine-A, sur l’expression de la chaîne lourde α-myosine et des tubulines cardiaques: Implications pour le gain de contractilité du muscle cardiaque. J. Américain de Physiologie (Physiologie du Cœur et de la Circulation) Sous presse.
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22. Il s’agit de l’un des principaux fabricants et fournisseurs de produits de la marque. Les protéines kinases C et D médient l’hypertrophie cardiaque dépendante des agonistes par l’exportation nucléaire de l’histone désacétylase 5. Biol de cellules molaires. 2004, 24(19):8374-85
23. Miska EA, Karlsson C, Langley E, Nielsen SJ, Pines J et Kouzarides T. La désacétylase HDAC4 s’associe et réprime le facteur de transcription MEF2. J. 1999, 18:5099-5107
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