Il melanoma si manifesta quando i melanociti, le cellule responsabili della produzione di melanina che fornisce la pigmentazione della pelle, diventano cancerosi e creano un tumore maligno.2
Il melanoma avanzato è classificato come melanoma che si è intensificato oltre il punto del tumore primario nel corpo, secondo la Skin Cancer Foundation.3
Questa classificazione comprende i cancri della fase III e IV, che sono diagnosticati dai medici basati sul tumore, sul nodo e sul sistema della metastasi.3,4 Tipicamente, questi stadi avanzati del melanoma coinvolgono il tumore che si diffonde a livello regionale ai linfonodi (stadio III) o metastatizza ad altri organi(stadio IV) e possono essere ulteriormente classificati all’interno di ogni stadio in base alle caratteristiche del tumore (s).2
Strategie di trattamento
Esistono 5 opzioni di trattamento standard per il melanoma: chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, chirurgia e terapia mirata.2 La maggior parte dei pazienti riceverà una combinazione di queste modalità di trattamento. 2,5 Man mano che il melanoma avanza in fase, gli approcci terapeutici di solito comportano una terapia sistemica per indirizzare le cellule in varie posizioni del corpo.5
La terapia mirata coinvolge inibitori BRAF e MEK, che sono opzioni di trattamento personalizzate progettate per mirare a uno specifico gene difettoso nel corpo che contribuisce al melanoma. BRAF è un gene che quando funziona normalmente, regola la moltiplicazione cellulare.3 Le mutazioni che interessano questo gene possono condurre alla crescita continua delle cellule. Le mutazioni BRAF si trovano in circa il 50% dei casi di melanoma avanzato e devono essere testate in tutti i pazienti con diagnosi confermata di melanoma avanzato.3 Gli inibitori di BRAF e MEK funzionano interrompendo la crescita anormale delle cellule. Quando usati da soli, gli inibitori BRAF sono inizialmente molto efficaci nel bloccare la sovrapproduzione di cellule, ma poi il tumore(s) sviluppa tipicamente resistenza al trattamento. Per combattere questo problema, un inibitore MEK deve essere somministrato anche in combinazione con un inibitore BRAF per prevenire l’avanzamento della malattia.3 Tuttavia, in ordine
affinché il trattamento del cancro personalizzato sia efficace, il melanoma del paziente deve portare la mutazione BRAF mirata a questi farmaci (Tabella 1).3
Utilizzati in combinazione, gli inibitori di BRAF e MEK sono una terapia di prima linea quando è presente la mutazione BRAF, secondo le linee guida della National Comprehensive Cancer Network per
melanoma avanzato.5
L’immunoterapia sistemica è anche considerata una terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con melanoma avanzato5 a causa dei suoi significativi progressi nei risultati del trattamento6,7 ed è un’opzione terapeutica in continua evoluzione al centro della ricerca in corso. L’immunoterapia, indicata anche come terapia biologica, sfrutta le difese naturali del corpo all’interno del sistema immunitario per combattere il cancro attraverso l’uso di sostanze sintetiche che agiscono come proteine del sistema immunitario o molecole di segnalazione.2 Esistono 4 classificazioni principali dell’immunoterapia, ognuna con diversi meccanismi d’azione impiegati per combattere le cellule tumorali (Tabella 2).2,3
Nuovi approcci
Nell’ultimo decennio, l’uso di una singola o combinazione di inibitori del checkpoint, una classe specifica di immunoterapia, è stato al centro di numerosi studi di ricerca clinica. Le 2 categorie di terapie inibitori del checkpoint sono elencate di seguito con i loro meccanismi specifici.2
Gli inibitori citotossici dell’antigene 4 dei linfociti T (CTLA-4) bloccano le proteine CTLA-4 dalla protezione delle cellule tumorali che vengono distrutte dalle cellule T.2,7
Gli inibitori della proteina 1 (PD-1) a morte cellulare programmata si attaccano ad un’altra proteina, il ligando 1 a morte programmata, per impedire che la PD-1 si leghi e impedisca alle cellule T di uccidere le cellule tumorali.2,7
Ipilimumab è un inibitore CTLA-4 e inibisce anche nivolumab e pembrolizumab PD-1.2 Tutti questi farmaci sono anticorpi monoclonali, creati fondendo cellule produttrici di anticorpi umani con una linea cellulare immortalata e progettati per legarsi agli antigeni al fine di esercitare un effetto desiderato all’interno del sistema immunitario.8,9
In uno studio randomizzato e controllato pubblicato nel 2010, ipilimumab è stato confrontato da solo e con glicoproteina 100 (gp100) rispetto a gp100 da solo.10 Gp100 è un vaccino contro il cancro ben studiato progettato per ridurre la crescita del tumore.10,11 I risultati di questo studio hanno indicato che ipilimumab, con o senza gp100, ha portato a una sopravvivenza globale più lunga nei pazienti con melanoma metastatico rispetto a gp100 da solo.10 Lo studio KEYNOTE-006, pubblicato nel 2015, ha poi confrontato ipilimumab con pembrolizumab in pazienti con melanoma avanzato. Pembrolizumab ha migliorato sia la sopravvivenza libera da progressione sia la sopravvivenza globale in modo più significativo rispetto a ipilimumab e ha causato meno eventi avversi di alto grado correlati alla tossicità.12 Più tardi nel 2015, lo studio Check-Mate 067 ha confrontato nivolumab con ipilimumab da solo e combinato in pazienti con melanoma in stadio III o IV non resecabile. La sopravvivenza mediana libera da progressione per ipilimumab in associazione con nivolumab è stata di 11,5 mesi rispetto a 2,9 mesi con solo ipilimumab e 6,9 mesi per nivolumab da solo.
CheckMate 067 ha quindi suscitato interesse per ulteriori ricerche riguardanti la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia. Nell’ottobre 2019, lo studio CheckMate 067 ha fornito un ulteriore follow-up allo studio che ha coinvolto ipilimumab e nivolumab. Questo aggiornamento ha seguito i pazienti per un minimo di 5 anni, elaborando il follow-up di 12 mesi da 2015. I risultati complessivi di sopravvivenza a 5 anni sono stati chiaramente superiori nei gruppi di trattamento contenenti nivolumab rispetto a ipilimumab da solo (Figura 3).6
È stata misurata la qualità della vita (QOL) e gli autori hanno concluso che non vi è alcun deterioramento della QOL correlata alla salute in entrambi i gruppi trattati con nivolumab, ma hanno notato riduzioni clinicamente significative della QOL per il gruppo ipilimumab.6
Conclusione
I tassi di sopravvivenza per i pazienti con melanoma avanzato erano piuttosto tristi in passato. Nuovi progressi nella ricerca e nell’uso dell’immunoterapia hanno portato a importanti scoperte
per quanto riguarda i biologici come ipilimumab e nivolumab. L’identificazione della mutazione BRAF è il primo passo nella scelta della terapia appropriata e, se presente, deve essere utilizzata una terapia mirata.5 A causa dei risultati significativamente maggiori con l’immunoterapia combinata, 6,12 questo approccio terapeutico deve essere utilizzato in pazienti con melanoma di stadio III o IV senza la mutazione BRAF, per ottimizzare i risultati del trattamento.
- Istituti Nazionali di Sanità. Cancro stat fatti: melanoma della pelle. Sito web VEGGENTE. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Accesso al 16 ottobre 2019.
- Istituti Nazionali di Sanità. Trattamento del melanoma (PDQ®) – versione paziente. Sito web dell’Istituto Nazionale del Cancro. http://www.cancer.gov/types/skin/patient/melanoma-treatment-pdq. Accesso al 16 ottobre 2019.
- Stadi di melanoma. Il sito web della Skin Cancer Foundation. http://www.skincancer.org/skin-cancer-information/melanoma/the-stages-of-melanoma/. Aggiornato aprile 2019. Accesso al 16 ottobre 2019.
- Melanoma Cancro della pelle. Cancer Research UK sito web. http://www.about-cancer.cancerresearchuk.org/about-cancer/melanoma?_ga=2.243338949.1767903543.1576184984-1502886992.1576184984. Aggiornato il 12 febbraio 2016. Accesso al 17 ottobre 2019.
- Melanoma. National Comprehensive Cancer Network sito web. http://www.nccn.org/patients/guidelines/melanoma/files/assets/common/downloads/files/melanoma.pdf. Pubblicato 2018. Accesso al 18 ottobre 2019.
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Sopravvivenza a cinque anni con nivolumab combinato e ipilimumab nel melanoma avanzato. N Ingl J Med. 2019;381(16):1535-1546. doi: 10.1056 / NEJMoa1910836.
- Franklin C, Livingstone E, Roesch A, Schilling B, Schadendorf D. Immunoterapia nel melanoma: recenti progressi e direzioni future. Eur J Surg Oncol. 2017;43(3):604-611. doi: 10.1016 / j. ejso.2016.07.145.
- Corthell JT. Anticorpi e titolazioni. Protocolli molecolari di base nelle neuroscienze: consigli, trucchi e insidie. Filadelfia, PA: Elsevier Inc; 2014: 41-46.
- Istituti Nazionali di Sanità. Terapie biologiche per il cancro. Sito web dell’Istituto Nazionale del Cancro. http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/bio-therapies-fact-sheet. Aggiornato il 26 aprile 2018. Accesso al 23 ottobre 2019.
- Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Miglioramento della sopravvivenza con ipilimumab in pazienti con melanoma metastatico. N Ingl J Med. 2010;363(8):711-723. doi: 10.1056 / NEJMoa1003466.
- Istituti Nazionali di Sanità. NCI drug dictionary. Sito web dell’Istituto Nazionale del Cancro. http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/gp100280-288288v-peptide-vaccine. Accesso al 23 ottobre 2019.
- Robert C, Schachter J, Long G, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab nel melanoma avanzato. N Ingl J Med. 2015;372(26):2521-2532. doi: 10.1056 / NEJMoa1503093.