Y染色体と男性不妊

Y染色体と男性不妊に関する研究

1993年のICSIの開発に伴い、当センターはY染色体と男性不妊を研究した最初のものであり、以前は精子を作らないと考えられていた無精子男性の精巣に少量の精子がしばしば見られる理由を研究しました。 あなたはおそらくY染色体について多くのことを聞いたことがあります。 それは男性が男性であることを決定するものです。 私たちは、1995年にこれに関する最初の科学論文で、y染色体には精子形成に関与する多くの遺伝子が含まれており、これらの遺伝子を含む欠失は不妊雄にしばしば見られることを発見しました。 Y上のこれらの精子産生遺伝子の発見と多くの誤報については、多くの未知数の議論がありました。 だから、このページでは、私はあなたがより良い男性不妊の遺伝学を理解するように混乱をクリアしようとします。 YのDNAを配列決定することで、ゲノム全体に広く分布し、将来の世代に不妊を伝えることにも関与する不妊遺伝子について深い視点を与えてくれま Y染色体を理解することの利点は、一見無精子である男性が通常、ICSIの成功に使用できる精子形成のいくつかの残留少量を持っている理由を理解する もっと重大に、それは薬剤またはvaricocoeleの外科の精子の数を高めることを試みることの無益を露出します。

20年前まで、男性が精子形成を著しく障害していた場合、不妊カップルの治療選択肢はありませんでした。 実際、不十分な精子形成を矯正するための臨床療法はまだ存在しない。 しかし、1992年に私たちとブリュッセルのオランダ語圏の自由大学によるICSIの導入以来、男性不妊についての私たちの思考に革命がありました。 男性不妊の最も重篤な症例を有する不妊カップルは、明らかに100％の異常な形態および射精中のまれな精子さえも、現在、正常な精子を有する従来のIVFとは明らかに異ならない妊娠および送達率を有することができる。

1993年に、閉塞性無精子症の治療のためにICSIと組み合わせて顕微外科的精巣上体精子吸引（MESA）を導入した最初のものでした。 数ヶ月後、TESE（精巣精子抽出）も同様に非閉塞性無精子症の症例の大部分に有効であることが判明しました。 その理由は、おそらく精子産生のない無精子男性の約60％が、実際には精液に流出するだけで定量的に十分ではないが、ICSIには十分である精巣内の精子産 したがって、精子形成を有する男性であっても、精子が全く射精に達することができない量が不十分であり、TESE-ICSIを使用して子供を持つことができる。

ヒトと類人猿のY染色体と精子形成

ヒトの精子形成を比較すると、チンパンジーとゴリラは常に魅力的でした。 わずか約100ポンドの重さのチンパンジーは、mlあたり億以上の精子数と巨大な8センチメートルの直径のラウンド（楕円形ではない）精巣を持っています。 しかし、600ポンド以上の体重のゴリラは、小さな精巣、非常に貧しい精子形成を持っており、ゴリラ精巣組織学に関する疎な文献では、ほとんどの場合、セルトリ細胞のみであるように見えるものを持っています。 チンパンジーやゴリラに最も近い生きている親戚である人間は、その間のどこかに落ちます。

これら三つの密接に関連する種の間の精子形成におけるこの大きな相違の一般的に受け入れられている理由は、それらの異なる交配パターンにある。 チンパンジーは、熱に入る任意の女性が即座に劇団内のすべての単一の男性によってマウントされていることを特徴拡張家族の中で30-40の劇団に集 したがって、異なる男性の精子の間には、どちらが女性の卵を受精させるかを見るための激しい「競争」があります。 チンパンジーの高度な「精子競争」のために、最高の精子数と最大の睾丸を持つ男性が男性の子孫の父親になる可能性がはるかに高いです。

ゴリラでは、それは反対です。 すべての女性は永久にただ一つのシルバーバックアルファ男性に接続されており、彼女が妊娠した場合、それは彼の精子だけでなければなりません。 だから、ゴリラでは精子の競争はありません。 それはこれらの他では巨大な、非常にマッチョな動物で非常に低い精子数を持つ小さな精巣になります。 しかし、それはなぜですか？ その答えは、非組換えY染色体の特異な不安定性にある。

複数のヌクレオチド配列の直接反復および逆反復（アンプリコンおよび回文）は、Y上のすべての精巣特異的精子形成遺伝子が位置する場所である。 これらの領域は、非相同、またはそれ自体との”非合法”相同組換えによって引き起こされる頻繁な欠失を起こしやすく、しばしば巨大なdnaの塊が脱落し、y染色体上の精子形成遺伝子の濃度は非常に脆弱な存在を有する。 だから、精子の競争がなければ、時間の長い年月にわたって精子の数が下がる可能性があります。

最も興味深いのは、ヒトのY染色体とチンパンジーのY染色体を比較することであり、どちらも完全かつ正確に配列決定されています。 残念ながら、ゴリラYはまだ配列決定されていません。 それにもかかわらず、いくつかの興味深い違いは、ヒトYとチンパンジー Yの間に注意されています第一に、チンパンジー Yは、ヒトよりも多くのアンプリコンと回文を持っており、それにもかかわらず、はるかに少ないアンプリコン遺伝子（25と60と比較して）。 さらに、チンパンジー Yは、ヒトのAZFcに存在するが、チンパンジーには完全に存在しない遺伝子（PRY）を欠いている。 さらに、この遺伝子はまた、50億に近づいて、信じられないほど高い精子数を持っているまれなヒトには存在しないことが判明しています。 したがって、超肥沃なチンパンジーのY染色体をその肥沃でない人間のいとこと比較することは、私たちの不妊男性患者における精子形成の遺伝的制御をよりよく理解するのに役立ちます。

男性不妊の遺伝的原因: Y染色体の役割

男性の染色体異常は、転座や反転など、日常的な核型検査で見つけることができますが、無精子男性の約1％に見られます。 しかし、無精子性の男性の最も一般的な染色体異常は、性染色体を含む異常であり、これらの男性の約4％に見られる。 患者が47、XXY核型を示すKlinefelter症候群が最も頻繁な形態である。 これらの場合でさえ、私達は通常ICSIを使用して豊饒のために十分な少数のまれな精液を見つけることができます。

しかし、核型単独で説明できる男性不妊の割合は低く、これは主に日常的な細胞遺伝学的研究の分解能が低いことによるものです。 男性不妊の遺伝的原因をより詳細に研究することができるのは、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）などの現代の分子技術の開発までではありませんでした。 それ以来、微小欠失や点突然変異などの多くの遺伝的異常が不妊男性に記載されており、ほとんどの研究はヒトY染色体上の遺伝子の役割に焦点を 我々は、Y染色体の長い腕が一つではなく、多くの明確な欠失間隔とその排他的な機能が精子形成にある九つの遺伝子ファミリーに属する少なくとも60個の遺伝子を含んでいることを示しています。

実際、無精子症または重度の乏精子症の男性におけるY染色体上のこれらの領域の1つ以上の欠失頻度は約15％である（図1）。 我々の最初の報告の後、世界中の多くの研究室は、無精子性および重度の乏精子性男性におけるY染色体のこれらの亜顕微鏡的欠失について報告している。 実際は、Y染色体の削除のスクリーニングは今世界のほとんどの国の援助された再生を経ている厳しくoligozoospermicおよびazoospermic患者のための標準的な練習考慮され

AZFa&b

AZFa領域は、その非反復構造とその低い削除頻度のためにAZFbおよびAZFc領域とは異なります。 AZFa欠失は非常に非常にまれであり、少数のまれな患者のみが記載されている（図2）。 しかし、この地域の研究は、男性不妊の遺伝的基礎を理解する上で非常に有用である。 Y染色体の残りの部分を悩ませる配列の繰り返しの欠如は、Yのこの特定の領域を点突然変異探索に適したものにした。 AZFbやAZFcのようなY染色体上の他のほとんどすべての精子形成遺伝子はマルチコピーであるため、これらの遺伝子の点突然変異を探索することは事実上不可能である。 また、遺伝子ファミリーの単一遺伝子の点突然変異が、遺伝子の残りの無傷のコピーが変異遺伝子の機能の喪失を潜在的に補うことができるため、重度の不妊表現型を引き起こすかどうかも疑問である。 これは、精子形成の欠陥が様々な程度の重症度になる理由と、無精子性の男性でさえ、通常、睾丸にわずかな数の健康な精子が”隠れている”理由の重要な教訓

このように、AZFa領域は、精子形成の遺伝的制御の多遺伝子性に光を当てる複数の遺伝子の相互作用と重複機能のための良いモデルを提供します。 より大きなY欠失（より多くの遺伝子を取り出す）は、より小さな欠失よりもICSIに十分な精子を見つける可能性が低いことに関連している（図3）。

AZFb領域の欠失は、AZFa領域の欠失よりもわずかに一般的であるが、依然として無精子性の男性のごくわずかな割合で見られる。 興味深いことに、これまでに記載されているAZFbの欠失を有するすべての男性は無精子性であり、精巣に精子が完全に存在しないことも示している。 実際、単純にAZFbと呼ばれる領域は、AZFcと重複しており、回文の複合体（反転反復配列）に配置された遺伝子および偽遺伝子（RBMY、PRY、TTTY）の大量の反復コピーを有する。 Yのこの領域の欠失は大規模であり、AZFcよりもはるかに一般的ではなく、その逆反復の中心にある弱い”ブレークポイント”によって引き起こされます。

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AZFc

AZFcは、肥沃な男性と不妊の男性で完全に研究したYの最初の領域です。 Y染色体の最も一般に削除され、最もよく調査された地域はAZFcの地域です。 AZFcの領域の削除はazoospermic人のおよそ12%とひどくoligozoospermic人の6%にあります。 Ａｚｆｃ領域の完全なヌクレオチド配列は異常な構造と遺伝的組成を明らかにした。 この領域は、直接繰り返しに配置されたアンプリコンと呼ばれる絶対的な配列同一性の大規模な領域と、逆反復または回文から構成されています。 AZFc領域は3.5Mbに及び、精巣で排他的に発現される合計19個の遺伝子を有する7つの別々の遺伝子ファミリーを含む（図3）。 興味深いことに、Y染色体のこの大きな3.5Mb AZFcチャンクの欠如は、yのこの領域の著しく特殊な機能を例示する精子形成時を除いて、男性に他の有害 これらの遺伝子は精子形成にのみ影響し、他には何も影響しません。

AZFc内に位置する七つの遺伝子ファミリーの一つであるDAZ遺伝子ファミリーは、ヒトY染色体上で同定された最初の精子形成遺伝子の一つであった。 ヒトＤＡＺ遺伝子は精原細胞および初期の一次精母細胞において特異的に転写されることが示された。 興味深いことに、他の種のDAZの同族体はまた、精子形成の制御に関与していることが示され、ヒトだけでなく、ほとんどすべての他の動物における男性 DAZの同族体は、ショウジョウバエ（ブールと呼ばれる）、マウス（Dazlと呼ばれる）、カエル（Xdazlと呼ばれる）、さらにはワーム（daz-1と呼ばれる）で発見されている。 したがって、DAZは最も古く、よく保存された精子形成遺伝子である。 ヒトとは対照的に、これらの他の種のDAZ遺伝子は単一コピーであり、y染色体上ではなく常染色体上に位置する。 ヒトでは、DAZは、各クラスター内の二つの遺伝子を持つ二つのクラスターに配置された四つのほぼ同一の繰り返しコピー（99.9％の相同性）でY上に存在する。

ヒトはまた、3番染色体上に位置するDAZと呼ばれるdazlの常染色体同族体を保持しており、約30万年前の旧世界サルと新世界サルの分裂後のある時点で、DAZL遺伝子がY染色体に転置された（図4）。 常染色体DAZLがYに転置されると、それは増幅され、それがY上の四つの現代のDAZ遺伝子ファミリーになるまで剪定された。 実際には、DAZまたはDAZLよりもさらに密接に、フライ同族体bouleに似ているBOULEと呼ばれるヒトにはさらに別のDAZ家族同族体があります。 この興味深い遺伝子ファミリーのこれら三つのメンバーの間の正確な相互作用と可能な機能的重複は、無精子男性の精巣におけるいくつかの生き残った精子を特異的に発見する手がかりを保持しています。

ほとんどが欠落しているか削除されているにもかかわらず、これらの遺伝子コピーの少なくとも一つの継続的な存在から”救助”のために、無精子性男性のTESEで見つけることができる精子の微細な量を説明するのは、全精子生産に定量的に寄与する遺伝子コピーのこの多様性です。

AZFc領域全体を削除すると、4つのDAZコピーすべてが失われます。 DAZ遺伝子の一部のみを含む欠失も不妊男性に見られるが、これらの小さな欠失は軽度の乏精子症のみを有する男性に見られ、遺伝子投与効果の可能性を示している。 これらのデータは、不妊症が複雑な多遺伝子障害であり、異なる遺伝子の破壊または遺伝子ファミリーのいくつかの遺伝子の破壊が、異なる程度の精子形成不全をもたらす可能性があることを示している。

ヒトY染色体の進化と遺伝的構成

交絡リピート、多型、退化領域を持つY染色体は、男性不妊の興味深い研究対象となっていますか？ その答えは、X染色体とY染色体の進化の歴史にあります。 哺乳類の進化の過去240-320万年の過程で、X染色体とY染色体は、もともと通常の常染色体のペアであったものから進化してきました（図5）。 その進化の間に、祖先のX遺伝子のほとんどが減数分裂組換えの欠如のためにY上で減衰していたのと同じように、精子形成を制御する遺伝子は常染色体からY上に到着した。 一度Yに、これらの以前常染色体の遺伝子は多数のコピーに増幅し、”遺伝子転換と呼ばれるプロセスによってより大きい卓越性を達成しました。「Yに到着したが、もともと常染色体から来た精子形成遺伝子には、AZFCに位置する7つの遺伝子ファミリーの1つであるDAZ（常染色体3から）およびCDY（常染色体6から）遺伝子が含まれています（図6）。 Y染色体上に残っている祖先遺伝子（RBMX）は広範な細胞機能を保持していたが、後退するY染色体上に残っているRBMYは精子形成において男性特異的な機能を進化させた。 男性の利点の遺伝子は多くの何百万の年にわたる展開のY染色体でこうして着き、集めました。

現代のX染色体とY染色体のこの進化は、もともと通常の常染色体のペアであった男性性決定遺伝子（現在はSRYとして知られている）の出現によっ 非組換えSRY領域に関連する遺伝子は、男性機能に特異的に有益であったか、女性機能に拮抗していたが、減数分裂のDNA修復の利点を欠いていたより一般化された遺伝子の劣化にもかかわらず、進化するY染色体上で繁栄した。

男性不妊とICSIを理解するために重要なX染色体とY染色体の進化が提示する次の質問は、この分解されたY染色体がどのようにして生き残った 男性の決定Y染色体の組換えの欠乏は元の1,438の遺伝子（対応するXの遺伝子の数）およびそれ以上の欠失を促進する順序の同一性の区域にある男性 では、Yはどのように生き残るのでしょうか、そしてなぜ私たち人間は精子形成を全く保持していますか？

答えは”遺伝子変換。”それは、これらの増幅反復と回文反転がどのように起こるのかという疑問に答えます。 減数分裂中に常染色体が再結合すると、DNAは、このDNA交換を介して生殖細胞内で蓄積された生命の変異エラーが修正されるように交換される。 ある意味では、常染色体はお互いに”性”を持っています。 この矯正的減数分裂は、Y染色体では起こり得ない。 代わりに、Yはそれ自身と”セックス”を持っています。 すなわち、Yの繰り返し配列などは、互いにある意味で”組換え”するだけで、相同組換えを”非合法”とする。 この”遺伝子変換”は、Yおよび実際にすべての性決定染色体を特徴付けるこれらの複数のコピーおよび反転DNA配列の繰り返しを作成および修復する。 したがって、精子形成遺伝子の欠落または削除されたコピーがある場合、精子形成をある程度救うことができる他のバックアップコピーがあります。

Y欠失およびICSIに関する結論

ICSIの使用は過去10年間で大幅に増加しており、現在、精巣に微量の精子しかない無精子男性を父親の子供に ほとんどの場合、遺伝以外の男性の不十分な精液の生産のための明らかな説明がなく、男性のICSI子孫が異常を受継ぎ、従ってまた不妊であることが考え この可能性はまれに不妊のカップルがICSIを経ることを躊躇させません。 男性不妊におけるY欠失の役割に関する研究は、なぜ無精子男性で精子を見つけることができるのかについての新しい洞察を提供してきました。 Y染色体の異常は不妊の男性のおよそ15%に現在あります。 これらの男性のほとんどは、すべてではありませんが、まだICSIを実行し、子供を持つのに十分な精子をもたらす精子形成のある程度を持っています。 Y欠失の存在は、受精または妊娠率を低下させず、それによって、これらの男性がICSIを受けている非Y欠失男性と同じ効率で子供を父親にすることを可能にする。

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