Le mélanome survient lorsque les mélanocytes, les cellules responsables de la production de mélanine qui assure la pigmentation de la peau, deviennent cancéreux et créent une tumeur maligne.2
Le mélanome avancé est classé comme un mélanome qui s’est aggravé au-delà du point de la tumeur primaire dans le corps, selon la Skin Cancer Foundation.3
Cette classification englobe les cancers de stade III et IV, qui sont diagnostiqués par les médecins en fonction du système tumoral, ganglionnaire et métastatique.3,4 Typiquement, ces stades avancés du mélanome impliquent la propagation régionale de la tumeur aux ganglions lymphatiques (stade III) ou la métastase à d’autres organes (stade IV) et peuvent être classés à chaque stade en fonction des caractéristiques de la ou des tumeurs.2
Stratégies de traitement
Il existe 5 options de traitement standard pour le mélanome: chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie, chirurgie et thérapie ciblée.2 La plupart des patients recevront une combinaison de ces modalités de traitement. 2,5Au fur et à mesure que le mélanome progresse, les approches thérapeutiques impliquent généralement une thérapie systémique pour cibler les cellules à divers endroits du corps.5
La thérapie ciblée implique des inhibiteurs de BRAF et de MEK, qui sont des options de traitement personnalisées conçues pour cibler un gène défectueux spécifique dans le corps contribuant au mélanome. BRAF est un gène qui, lorsqu’il fonctionne normalement, régule la multiplication cellulaire.3 Mutations affectant ce gène peuvent conduire à une croissance cellulaire continue. Les mutations BRAF sont trouvées dans environ 50% des cas de mélanome avancé et doivent être testées chez tous les patients ayant un diagnostic confirmé de mélanome avancé.3 Les inhibiteurs de BRAF et de MEK agissent en interrompant la croissance cellulaire anormale. Lorsqu’ils sont utilisés seuls, les inhibiteurs de BRAF sont initialement très efficaces pour bloquer la surproduction de cellules, mais la ou les tumeurs développent généralement une résistance au traitement. Pour lutter contre ce problème, un inhibiteur de MEK doit également être administré en association avec un inhibiteur de BRAF pour empêcher la progression de la maladie.3 Cependant, pour que
le traitement personnalisé du cancer soit efficace, le mélanome du patient doit être porteur de la mutation BRAF ciblée par ces médicaments (tableau 1).3
Utilisés en association, les inhibiteurs du BRAF et du MEK sont un traitement de première intention lorsque la mutation du BRAF est présente, selon les lignes directrices du Réseau national de lutte contre le cancer pour le mélanome avancé
.5
L’immunothérapie systémique est également considérée comme une thérapie de première intention dans le traitement des patients atteints de mélanome avancé5 en raison de ses progrès significatifs dans les résultats du traitement6,7 et constitue une option thérapeutique en constante évolution au centre des recherches en cours. L’immunothérapie, également appelée thérapie biologique, exploite les défenses naturelles de l’organisme au sein du système immunitaire pour lutter contre le cancer via l’utilisation de substances synthétiques agissant soit comme des protéines du système immunitaire, soit comme des molécules de signalisation.2 Il existe 4 classifications principales de l’immunothérapie, chacune avec divers mécanismes d’action utilisés pour lutter contre les cellules cancéreuses (tableau 2).2,3
Nouvelles approches
Au cours de la dernière décennie, l’utilisation d’un seul ou d’une combinaison d’inhibiteurs de points de contrôle, une classe spécifique d’immunothérapie, a été au cœur de nombreux essais de recherche clinique. Les 2 catégories de thérapies inhibitrices de point de contrôle sont énumérées ci-dessous avec leurs mécanismes spécifiques.2
Les inhibiteurs cytotoxiques de l’antigène 4 des lymphocytes T (CTLA-4) empêchent les protéines CTLA-4 de protéger les cellules cancéreuses détruites par les lymphocytes T.2,7
Les inhibiteurs de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) se fixent à une autre protéine, le ligand de mort programmé 1, pour empêcher la PD-1 de se lier et empêcher les lymphocytes T de tuer les cellules cancéreuses.2,7
L’Ipilimumab est un inhibiteur du CTLA-4 et inhibe également le nivolumab et le pembrolizumab PD-1.2 Tous ces médicaments sont des anticorps monoclonaux, créés en fusionnant des cellules productrices d’anticorps humains avec une lignée cellulaire immortalisée et conçus pour se lier aux antigènes afin d’exercer un effet désiré au sein du système immunitaire.8,9
Dans un essai contrôlé randomisé publié en 2010, l’ipilimumab a été comparé seul et avec la glycoprotéine 100 (gp100) par rapport à la gp100 seule.10 Gp100 est un vaccin anticancéreux bien étudié conçu pour diminuer la croissance tumorale.10,11 Les résultats de cette étude ont indiqué que l’ipilimumab, avec ou sans gp100, entraînait une survie globale plus longue chez les patients atteints de mélanome métastatique par rapport au gp100 seul.10 L’essai KEYNOTE-006, publié en 2015, a ensuite comparé l’ipilimumab au pembrolizumab chez des patients atteints d’un mélanome avancé. Le pembrolizumab a amélioré la survie sans progression ainsi que la survie globale de manière plus significative que l’ipilimumab et a provoqué moins d’événements indésirables de haut grade liés à la toxicité.12 Plus tard en 2015, l’étude Check-Mate 067 a comparé le nivolumab à l’ipilimumab seul et en association chez des patients atteints d’un mélanome de stade III ou IV non résécable. La survie médiane sans progression de l’ipilimumab en association avec le nivolumab était de 11,5 mois contre 2,9 mois avec l’ipilimumab uniquement et 6,9 mois pour le nivolumab seul.
CheckMate 067 a donc suscité un intérêt pour d’autres recherches concernant la thérapie combinée par rapport à la monothérapie. En octobre 2019, l’essai CheckMate 067 a fourni un suivi supplémentaire à l’étude impliquant l’ipilimumab et le nivolumab. Cette mise à jour a suivi les patients pendant un minimum de 5 ans, en développant le suivi de 12 mois à partir de 2015. Les résultats globaux de survie à 5 ans étaient nettement supérieurs dans les groupes traités contenant du nivolumab par rapport à l’ipilimumab seul (figure 3).6
La qualité de vie (QV) a été mesurée et les auteurs ont conclu à l’absence de détérioration de la QV liée à la santé dans les deux groupes recevant du nivolumab, mais ont noté des diminutions cliniquement significatives de la QV pour le groupe ipilimumab.6
Conclusion
Les taux de survie des patients atteints d’un mélanome avancé étaient assez lamentables dans le passé. De nouvelles avancées dans la recherche et l’utilisation de l’immunothérapie ont conduit à des percées majeures
concernant des produits biologiques tels que l’ipilimumab et le nivolumab. L’identification de la mutation BRAF est la première étape du choix d’un traitement approprié et, le cas échéant, un traitement ciblé doit être utilisé.5 En raison des résultats significativement plus élevés de l’immunothérapie combinée6,12 cette approche thérapeutique doit être utilisée chez les patients atteints de mélanome de stade III ou IV sans mutation BRAF, afin d’optimiser les résultats du traitement.
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