Melanom oppstår når melanocytter, cellene som er ansvarlige for å produsere melanin som gir pigmentering av huden, blir kreft og skaper en ondartet svulst.2
Avansert melanom er klassifisert som melanom som har eskalert utover punktet til den primære svulsten i kroppen, ifølge Skin Cancer Foundation.3
denne klassifiseringen omfatter stadium III og IV kreft, som diagnostiseres av leger basert på tumor -, node – og metastasesystemet.3,4 typisk involverer disse avanserte stadier av melanom tumorspredningen regionalt til lymfeknuter (stadium III) eller metastasering til andre organer (stadium IV) og kan videre klassifiseres innenfor hvert trinn basert på egenskapene til svulsten(e).2
Behandlingsstrategier
det er 5 standard behandlingsalternativer for melanom: kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling, kirurgi og målrettet terapi.2 de fleste pasienter vil få en kombinasjon av disse behandlingsmetodene. 2,5 etter hvert som melanom utvikler seg i stadium, vil behandlingsmetodene vanligvis innebære systemisk terapi for å målrette celler på forskjellige steder i kroppen.5
Målrettet terapi involverer braf-og MEK-hemmere, som er personlige behandlingsalternativer designet for å sikte mot et bestemt defekt gen i kroppen som bidrar til melanom. BRAF er et gen som regulerer cellemultiplikasjon når det fungerer normalt.3 Mutasjoner som påvirker dette genet kan føre til kontinuerlig cellevekst. BRAF-mutasjoner finnes i ca. 50% av tilfellene med avansert melanom og bør testes for hos alle pasienter med bekreftet diagnose av avansert melanom.3 braf-og MEK-hemmere virker ved å forstyrre unormal cellevekst. NÅR det brukes alene, ER braf-hemmere i utgangspunktet svært effektive for å blokkere overproduksjon av celler, men da utvikler svulsten (e) typisk motstand mot behandlingen. For å bekjempe dette problemet bør EN mek-hemmer også administreres i kombinasjon med EN braf-hemmer for å forhindre at sykdommen utvikler seg.3 men for
for at personlig kreftbehandling skal være effektiv, må pasientens melanom bære BRAF-mutasjonen som er målrettet av disse legemidlene (Tabell 1).3
BRUKT i kombinasjon er braf-og mek-hemmere førstelinjebehandling når braf-mutasjonen er til stede, i Henhold Til National Comprehensive Cancer Network guidelines for
avansert melanom.5
Systemisk immunterapi betraktes også som førstelinjebehandling ved behandling av pasienter med avansert melanom5 på grunn av sin betydelige fremgang i behandlingstilfeller6,7 og er et kontinuerlig utviklende terapeutisk alternativ i sentrum for pågående forskning. Immunterapi, også referert til som biologisk terapi, utnytter kroppens naturlige forsvar i immunsystemet for å bekjempe kreft via bruk av syntetiske stoffer som virker som enten proteiner i immunsystemet eller signalmolekyler.2 det er 4 hoved klassifikasjoner av immunterapi, hver med ulike virkningsmekanismer ansatt for å bekjempe kreftceller (Tabell 2).2,3
Nye Tilnærminger
i løpet av det siste tiåret har bruk av en enkelt eller kombinasjon av kontrollpunkthemmere, en spesifikk klasse immunterapi, vært kjernen i mange kliniske forskningsstudier. De 2 kategoriene av kontrollpunktshemmerbehandlinger er oppført nedenfor med deres spesifikke mekanismer.2
Cytotoksiske t-lymfocytt antigen 4 (CTLA-4) hemmere blokkerer CTLA – 4 proteiner fra å beskytte kreftceller blir ødelagt Av T-celler.2,7
programmert celledød protein 1 (PD-1) hemmere feste til et annet protein, programmert død-ligand 1, for å hindre PD-1 fra binding og stoppe T-celler fra å drepe kreftceller.2,7
Ipilimumab er EN CTLA-4-hemmer og hemmer også nivolumab OG pembrolizumab PD-1.2 Alle disse medisinene er monoklonale antistoffer, skapt ved å fusjonere humane antistoffproduserende celler med en utødeliggjort cellelinje og designet for å binde seg til antigener for å utøve en ønsket effekt i immunsystemet.8,9
i en randomisert, kontrollert studie publisert i 2010 ble ipilimumab sammenlignet alene og med glykoprotein 100 (gp100) versus gp100 alene.10 Gp100 er en godt studert kreftvaksine designet for å redusere tumorvekst.10,11 resultatene fra denne studien indikerte at ipilimumab, med eller uten gp100, førte til lengre total overlevelse hos pasienter med metastatisk melanom sammenlignet med gp100 alene.10 KEYNOTE – 006-studien, publisert i 2015, sammenlignet deretter ipilimumab med pembrolizumab hos pasienter med avansert melanom. Pembrolizumab forbedret både progresjonsfri overlevelse og total overlevelse mer signifikant enn ipilimumab og forårsaket færre høygradige bivirkninger relatert til toksisitet.12 Senere I 2015 sammenlignet Check-Mate 067-studien nivolumab med ipilimumab alene og kombinert hos pasienter med inoperabelt STADIUM III ELLER IV melanom. Median progresjonsfri overlevelse for ipilimumab i kombinasjon med nivolumab var 11,5 måneder sammenlignet med 2,9 måneder med kun ipilimumab og 6,9 måneder med kun nivolumab.
Sjakkmatt 067 vekket derfor interesse for videre forskning på kombinasjonsbehandling sammenlignet med monoterapi. I oktober 2019 ga CheckMate 067-studien ytterligere oppfølging av studien som involverte ipilimumab og nivolumab. Denne oppdateringen fulgte pasienter i minst 5 år, og utdypet 12-måneders oppfølging fra 2015. Totalt 5-års overlevelsesutfall var klart bedre i behandlingsgruppene som inneholdt nivolumab sammenlignet med ipilimumab alene (Figur 3).6
Livskvalitet (QOL) ble målt, og forfatterne konkluderte med ingen forverring av helserelatert QOL i begge gruppene som fikk nivolumab, men merket klinisk signifikante reduksjoner I QOL for ipilimumabgruppen.6
Konklusjon
Overlevelsesratene for pasienter med avansert melanom var ganske dystre tidligere. Nye fremskritt innen forskning og bruk av immunterapi har ført til store gjennombrudd
når det gjelder biologiske legemidler som ipilimumab og nivolumab. Identifisering AV braf-mutasjonen er det første trinnet i valg av egnet behandling, og hvis det finnes, bør målrettet behandling brukes.5 på grunn av de signifikant større utfallene med kombinert immunterapi, bør 6,12 denne behandlingsmetoden brukes hos pasienter MED STADIUM III eller IV melanom uten braf-mutasjonen, for å optimalisere behandlingsresultatene.
- Nasjonale Institutter For Helse. Kreft stat fakta: melanom i huden. SEER nettsted. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Tilgjengelig 16.Oktober 2019.
- Nasjonale Institutter For Helse. Melanombehandling—PDQ®) – pasientversjon National Cancer Institutes offisielle nettsted http://www.cancer.gov/types/skin/patient/melanoma-treatment-pdq. Tilgjengelig 16.Oktober 2019.
- Melanomstadier. Hudkreftfondets hjemmeside. http://www.skincancer.org/skin-cancer-information/melanoma/the-stages-of-melanoma/. Oppdatert April 2019. Tilgjengelig 16.Oktober 2019.
- Melanom hudkreft. Kreftforskning UK hjemmeside. http://www.about-cancer.cancerresearchuk.org/about-cancer/melanoma?_ga=2.243338949.1767903543.1576184984-1502886992.1576184984. Oppdatert 12.Februar 2016. Tilgjengelig 17.Oktober 2019.
- Melanom. National Comprehensive Cancer Network hjemmeside. http://www.nccn.org/patients/guidelines/melanoma/files/assets/common/downloads/files/melanoma.pdf. Publisert 2018. Tilgjengelig 18.Oktober 2019.
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Et al. Fem års overlevelse med kombinert nivolumab og ipilimumab ved avansert melanom. N Engl J Med. 2019;381(16):1535-1546. doi: 10.1056 / NEJMoa1910836.
- Franklin C, Livingstone E, Roesch A, Schilling B, Schadendorf D. Immunterapi i melanom: nylige fremskritt og fremtidige retninger. Eur J Surg Oncol. 2017;43(3):604-611. doi: 10.1016 / j.ejso.2016.07.145.
- Cordell JT. Antistoffer og titreringer. Grunnleggende Molekylære Protokoller I Nevrovitenskap: Tips, Triks og Fallgruver. Philadelphia, PA: Elsevier Inc; 2014: 41-46.
- Nasjonale Institutter For Helse. Biologiske terapier for kreft. National Cancer Institutes offisielle nettsted http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/bio-therapies-fact-sheet. Oppdatert 26. April 2018. Tilgjengelig 23.Oktober 2019.
- Hodi FS, O ‘ Day SJ, McDermott DF, Et al. Forbedret overlevelse med ipilimumab hos pasienter med metastatisk melanom. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. doi: 10.1056 / NEJMoa1003466.
- Nasjonale Institutter For Helse. Nci narkotika ordbok. National Cancer Institutes offisielle nettsted http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/gp100280-288288v-peptide-vaccine. Tilgjengelig 23.Oktober 2019.
- Robert C, Schachter J, Lang G, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab ved avansert melanom. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532. doi: 10.1056 / NEJMoa1503093.