melanoom ontstaat wanneer melanocyten, de cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van melanine die pigmentatie van de huid veroorzaakt, kanker worden en een kwaadaardige tumor creëren.2
gevorderd melanoom wordt geclassificeerd als melanoom dat is geëscaleerd voorbij het punt van de primaire tumor in het lichaam, volgens de huidkanker Stichting.3
deze classificatie omvat stadium III en IV kanker, die door artsen worden gediagnosticeerd op basis van het tumor -, knooppunt-en metastasesysteem.3,4 Typisch, deze gevorderde stadia van melanoom impliceren de tumor die regionaal aan de lymfeklieren (stadium III) of metastaseren aan andere organen (stadium IV) uitspreidt en kan verder binnen elk stadium worden geclassificeerd die op de kenmerken van de tumor(s) wordt gebaseerd.2
behandelingsstrategieën
er zijn 5 standaard behandelingsopties voor melanoom: chemotherapie, immunotherapie, bestralingstherapie, chirurgie en gerichte therapie.2 De meeste patiënten zullen een combinatie van deze behandelingsmodaliteiten krijgen. 2,5 als melanoom vordert in stadium, zal de behandeling benaderingen meestal betrekken systemische therapie om cellen te richten op verschillende locaties van het lichaam.5
gerichte therapie omvat BRAF-en MEK-remmers, dit zijn gepersonaliseerde behandelingsopties die zijn ontworpen om te streven naar een specifiek defect gen in het lichaam dat bijdraagt aan melanoom. BRAF is een gen dat bij normaal functioneren de celvermenigvuldiging reguleert.3 mutaties die dit gen beïnvloeden kunnen leiden tot continue celgroei. BRAF-mutaties worden gevonden in ongeveer 50% van de gevallen van gevorderd melanoom en moeten worden getest bij alle patiënten met een bevestigde diagnose van gevorderd melanoom.BRAF-en MEK-remmers werken door abnormale celgroei te onderbreken. Wanneer alleen gebruikt, BRAF-inhibitors zijn aanvankelijk zeer efficiënt in het blokkeren van de overproductie van cellen, maar dan ontwikkelt de tumor(s) typisch weerstand tegen de behandeling. Om dit probleem te bestrijden, moet een mek-remmer ook worden toegediend in combinatie met een BRAF-remmer om te voorkomen dat de ziekte vordert.3 om echter
effectief te zijn, moet het melanoom van de patiënt drager zijn van de BRAF-mutatie waarop deze geneesmiddelen gericht zijn (Tabel 1).3
gebruikt in combinatie, zijn BRAF – en MEK-remmers eerstelijnstherapie wanneer de BRAF-mutatie aanwezig is, volgens de National Comprehensive Cancer Network guidelines for
advanced melanoma.Systemische immunotherapie wordt ook beschouwd als eerstelijnstherapie bij de behandeling van patiënten met gevorderde melanoma5 vanwege de significante vooruitgang in de behandelingsuitkomen6,7 en is een voortdurend evoluerende therapeutische optie die centraal staat in lopend onderzoek. Immunotherapie, ook wel aangeduid als biologische therapie, maakt gebruik van de natuurlijke afweer van het lichaam binnen het immuunsysteem om de kanker te bestrijden via het gebruik van synthetische stoffen die fungeren als ofwel eiwitten van het immuunsysteem of signalerende moleculen.2 Er zijn 4 hoofdclassificaties van immunotherapie, elk met verschillende werkingsmechanismen die worden gebruikt om kankercellen te bestrijden (Tabel 2).2,3
nieuwe benaderingen
in de afgelopen tien jaar is het gebruik van een enkele of een combinatie van checkpoint-remmers, een specifieke klasse van immunotherapie, de kern geweest van talrijke klinische onderzoeken. De 2 categorieën van Checkpoint inhibitor therapieën worden hieronder opgesomd met hun specifieke mechanismen.2
cytotoxische T-lymfocyt antigeen 4 (CTLA-4) remmers blokkeren de CTLA-4 eiwitten tegen de bescherming van kankercellen die door T-cellen worden vernietigd.2,7
geprogrammeerde celdood proteïne 1 (PD-1)-remmers hechten zich aan een ander eiwit, geprogrammeerde dood-ligand 1, om te voorkomen dat PD-1 bindt en voorkomt dat T-cellen kankercellen doden.2,7
Ipilimumab is een CTLA-4-remmer en remt ook nivolumab en pembrolizumab PD-1.2 al deze medicijnen zijn monoclonal antilichamen, die door menselijke antilichaam-producerende cellen met een vereeuwigde cellijn te fuseren worden gecreeerd en ontworpen om aan antigenen te binden om een gewenst effect binnen het immuunsysteem uit te oefenen.8,9
in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek dat in 2010 werd gepubliceerd, werd ipilimumab alleen en met glycoproteïne 100 (gp100) vergeleken versus gp100 alleen.10 Gp100 is een goed bestudeerd kankervaccin dat is ontworpen om de tumorgroei te verminderen.De resultaten van deze studie toonden aan dat ipilimumab, met of zonder gp100, leidde tot een langere totale overleving bij patiënten met gemetastaseerd melanoom in vergelijking met alleen GP100.In het KEYNOTE-006-onderzoek, gepubliceerd in 2015, werd ipilimumab vervolgens vergeleken met pembrolizumab bij patiënten met gevorderd melanoom. Pembrolizumab verbeterde zowel progressievrije overleving als algehele overleving significant in vergelijking met ipilimumab en veroorzaakte minder hooggradige bijwerkingen gerelateerd aan toxiciteit.12 Later in 2015 werd nivolumab in het Check-Mate 067-onderzoek vergeleken met ipilimumab alleen en gecombineerd bij patiënten met inoperabel stadium III of IV melanoom. De mediane progressievrije overleving voor ipilimumab in combinatie met nivolumab was 11,5 maanden vergeleken met 2,9 maanden met alleen ipilimumab en 6,9 maanden voor alleen nivolumab.
CheckMate 067 gaf daarom belangstelling voor verder onderzoek met betrekking tot combinatietherapie in vergelijking met monotherapie. In oktober 2019 gaf de CheckMate 067-studie een aanvullende follow-up van de studie met ipilimumab en nivolumab. Deze update volgde patiënten voor een minimum van 5 jaar, voortbouwend op de 12-maanden follow-up vanaf 2015. Over het geheel genomen waren de overlevingsresultaten na 5 jaar duidelijk beter in de nivolumab-bevattende behandelingsgroepen dan in ipilimumab alleen (figuur 3).6
kwaliteit van leven (QOL) werd gemeten, en de auteurs concludeerden geen verslechtering van gezondheidsgerelateerde QOL in beide groepen die nivolumab kregen, maar merkten wel een klinisch betekenisvolle afname van QOL op voor de ipilimumabgroep.
conclusie
de overlevingscijfers voor patiënten met gevorderd melanoom waren in het verleden behoorlijk somber. Nieuwe ontwikkelingen in het onderzoek en het gebruik van immunotherapie hebben geleid tot belangrijke doorbraken
met betrekking tot Biologica zoals ipilimumab en nivolumab. Identificatie van de BRAF-mutatie is de eerste stap bij het kiezen van de juiste therapie, en indien aanwezig, dient gerichte therapie te worden gebruikt.Vanwege de significant grotere resultaten met gecombineerde immunotherapie, moet deze behandelingsbenadering worden gebruikt bij patiënten met stadium III of IV melanoom zonder de BRAF-mutatie, om de behandelingsresultaten te optimaliseren.
- National Institutes of Health. Kanker stat feiten: melanoom van de huid. SEER website. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Geraadpleegd Op 16 Oktober 2019.
- National Institutes of Health. Melanoombehandeling (PDQ®) – patiëntversie. Website van het Nationaal Kankerinstituut. http://www.cancer.gov/types/skin/patient/melanoma-treatment-pdq. Geraadpleegd Op 16 Oktober 2019.
- Melanoomstadia. De website van de Skin Cancer Foundation. http://www.skincancer.org/skin-cancer-information/melanoma/the-stages-of-melanoma/. Bijgewerkt April 2019. Geraadpleegd Op 16 Oktober 2019.
- melanoom huidkanker. Website van Cancer Research UK. http://www.about-cancer.cancerresearchuk.org/about-cancer/melanoma?_ga=2.243338949.1767903543.1576184984-1502886992.1576184984. Bijgewerkt Op 12 Februari 2016. Geraadpleegd Op 17 Oktober 2019.
- melanoom. National Comprehensive Cancer Network website. http://www.nccn.org/patients/guidelines/melanoma/files/assets/common/downloads/files/melanoma.pdf. Gepubliceerd in 2018. Geopend Op 18 Oktober 2019.
- Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. 5-jaars overleving met gecombineerd nivolumab en ipilimumab in gevorderd melanoom. N Engl J Med. 2019;381(16):1535-1546. doi: 10.1056 / NEJMoa1910836.
- Franklin C, Livingstone E, Roesch a, Schilling B, Schadendorf D. Immunotherapy in melanoma: recent advances and future directions. EUR J Surg Oncol. 2017;43(3):604-611. doi: 10.1016 / j. ejso.2016.07.145.
- Corthell JT. Antilichamen en titraties. Elementaire moleculaire protocollen in de neurowetenschappen: Tips, trucs en valkuilen. Philadelphia, PA: Elsevier Inc; 2014: 41-46.
- National Institutes of Health. Biologische therapieën voor kanker. Website van het Nationaal Kankerinstituut. http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/bio-therapies-fact-sheet. Bijgewerkt 26 April 2018. Geopend Op 23 Oktober 2019.
- Hodi FS, O ‘ Day SJ, McDermott DF, et al. Verbeterde overleving met ipilimumab bij patiënten met gemetastaseerd melanoom. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. doi: 10.1056 / NEJMoa1003466.
- National Institutes of Health. NCI Drug dictionary. Website van het Nationaal Kankerinstituut. http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/gp100280-288288v-peptide-vaccine. Geopend Op 23 Oktober 2019.
- Robert C, Schachter J, Long G, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab bij gevorderd melanoom. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532. doi: 10.1056 / NEJMoa1503093.