o Melanoma surge quando os melanócitos, as células responsáveis pela produção de melanina que fornecem pigmentação da pele, tornam-se cancerígenas e criam um tumor maligno.2
o melanoma avançado é classificado como melanoma que escalou além do ponto do tumor primário no corpo, de acordo com a Skin Cancer Foundation.3
esta classificação engloba cânceres de estágio III e IV, que são diagnosticados por médicos com base no tumor, nó e sistema de metástase.3,4 normalmente, esses estágios avançados de melanoma envolvem o tumor se espalhando regionalmente para os gânglios linfáticos (estágio III) ou metastatizando para outros órgãos (estágio IV) e podem ser classificados em cada estágio com base nas características do(s) tumor (s).2
Estratégias de Tratamento
Existem 5 opções de tratamento padrão para melanoma: a quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, cirurgia e terapia direcionada.2 a maioria dos pacientes receberá uma combinação dessas modalidades de tratamento. À medida que o melanoma avança no estágio, as abordagens de tratamento geralmente envolvem terapia sistêmica para atingir células em vários locais do corpo.5
a terapia direcionada envolve inibidores BRAF e MEK, que são opções de tratamento personalizadas projetadas para visar um gene defeituoso específico no corpo que contribui para o melanoma. BRAF é um gene que, ao funcionar normalmente, regula a multiplicação celular.3 mutações que afetam este gene podem levar ao crescimento celular contínuo. As mutações BRAF são encontradas em cerca de 50% dos casos avançados de melanoma e devem ser testadas em todos os pacientes com diagnóstico confirmado de melanoma avançado.3 Os inibidores BRAF e MEK funcionam interrompendo o crescimento celular anormal. Quando usados isoladamente, os inibidores da BRAF são inicialmente muito eficazes no bloqueio da superprodução de células, mas o(s) tumor (s) normalmente desenvolve resistência ao tratamento. Para combater esse problema, um inibidor de MEK também deve ser administrado em combinação com um inibidor de BRAF para evitar que a doença avance.3 No entanto, para que
para que o tratamento personalizado do câncer seja eficaz, o melanoma do paciente deve conter a mutação BRAF direcionada por esses medicamentos (Tabela 1).3
usados em combinação, os inibidores BRAF e MEK são terapia de primeira linha quando a mutação BRAF está presente, de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network para
melanoma avançado.5
a imunoterapia sistêmica também é considerada terapia de primeira linha no tratamento de pacientes com melanoma avançado5 devido ao seu progresso significativo nos resultados do tratamento6,7 e é uma opção terapêutica em constante evolução no centro de pesquisas em andamento. A imunoterapia, também conhecida como terapia biológica, aproveita as defesas naturais do organismo dentro do sistema imunológico para combater o câncer através do uso de substâncias sintéticas, atuando como proteínas do sistema imunológico ou moléculas de sinalização.2 existem 4 classificações principais de imunoterapia, cada uma com diversos mecanismos de ação empregados para combater as células cancerígenas (Tabela 2).2,3
novas abordagens
na última década, o uso de um único ou combinação de inibidores de checkpoint, uma classe específica de imunoterapia, tem sido o cerne de vários ensaios clínicos de pesquisa. As 2 categorias de terapias inibidoras de checkpoint estão listadas abaixo com seus mecanismos específicos.2
os inibidores do antígeno 4 do linfócito T citotóxico (CTLA-4) bloqueiam as proteínas CTLA-4 de proteger as células cancerígenas sendo destruídas pelas células T.2,7
os inibidores programados da proteína 1 da morte celular (PD-1) se ligam a outra proteína, o ligante da morte programado 1, para evitar que a PD-1 Se ligue e pare as células T de matar as células cancerígenas.2,7
o Ipilimumab é um inibidor do CTLA-4 e também inibe o nivolumab e o pembrolizumab PD-1.2 todos esses medicamentos são anticorpos monoclonais, criados pela fusão de células produtoras de anticorpos humanos com uma linhagem celular imortalizada e projetados para se ligar a antígenos, a fim de exercer um efeito desejado dentro do sistema imunológico.8,9
em um estudo randomizado e controlado publicado em 2010, o ipilimumab foi comparado sozinho e com glicoproteína 100 (gp100) versus gp100 sozinho.10 Gp100 é uma vacina contra o câncer bem estudada projetada para diminuir o crescimento do tumor.10,11 os resultados deste estudo indicaram que o ipilimumab, com ou sem gp100, levou a uma sobrevida global mais longa em pacientes com melanoma metastático em comparação com gp100 sozinho.10 O ensaio KEYNOTE-006, publicado em 2015, comparou o ipilimumab com o pembrolizumab em pacientes com melanoma avançado. O pembrolizumabe melhorou tanto a sobrevida livre de progressão quanto a sobrevida geral mais significativamente do que o ipilimumabe e causou menos eventos adversos de alto grau relacionados à toxicidade.12 mais tarde, em 2015, o ensaio Check-Mate 067 comparou o nivolumab com o ipilimumab isoladamente e combinado em doentes com melanoma irressecável em fase III ou IV. A sobrevida mediana livre de progressão para ipilimumab em associação com nivolumab foi de 11, 5 meses em comparação com 2, 9 meses apenas com ipilimumab e 6, 9 meses apenas com nivolumab.
CheckMate 067, portanto, despertou interesse por mais pesquisas sobre terapia combinada em comparação com a monoterapia. Em outubro de 2019, o teste CheckMate 067 forneceu acompanhamento adicional ao estudo envolvendo ipilimumab e nivolumab. Esta atualização acompanhou os pacientes por um mínimo de 5 anos, elaborando o acompanhamento de 12 meses a partir de 2015. Os resultados globais de sobrevivência de 5 anos foram claramente superiores nos grupos de tratamento contendo nivolumab em comparação com o ipilimumab isoladamente (Figura 3).6
a qualidade de vida (QV) foi medida, e os autores concluíram que não houve deterioração da QV relacionada à saúde em ambos os grupos que receberam nivolumab, mas observaram diminuições clinicamente significativas na QV para o grupo ipilimumab.6
conclusão
as taxas de sobrevida para pacientes com melanoma avançado foram bastante sombrias no passado. Novos avanços na pesquisa e no uso de imunoterapia levaram a grandes avanços
em relação a produtos biológicos como ipilimumab e nivolumab. A identificação da mutação BRAF é o primeiro passo na escolha da terapia apropriada e, se presente, a terapia direcionada deve ser usada.5 devido aos resultados significativamente maiores com a imunoterapia combinada, 6,12 esta abordagem de tratamento deve ser usada em pacientes com melanoma em estágio III ou IV sem a mutação BRAF, para otimizar os resultados do tratamento.
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