Kontrapunkt: bör fibrinolytika administreras rutinmässigt Intrapleuralt för hantering av en komplicerad Parapneumonisk Effusion? Nej | Cercle Blog

i denna debatt involverar frågan tre nyckeltermer: fibrinolytika, rutinmässig administrering intrapleuralt och komplicerad parapneumonisk effusion (PPE). Fibrinolytika främjar lys av fibrin genom att generera plasmin. Den enda tillgängliga fibrinolytiska i USA är vävnadsplasminogenaktivator (tPA). Rutinmässig användning innebär att administrering av intrapleural fibrinolytisk terapi representerar en standardmetod. Komplicerad PPE är en term som introduceras av Light1 för att beskriva en PPE som utvecklats till fibropurulent stadium med en högre pleuralvätska laktatdehydrogenasnivå, en lägre pleuralvätska glukosnivå och en högre sannolikhet för en positiv pleuralvätska Gram fläck. Light1 föreslog att komplicerad PPE inte skulle lösa med antibiotikabehandling men skulle kräva dränering. I stället för termen komplicerad PPE föredrar vi det tillvägagångssätt som antagits av American College of Chest Physicians consensus panel för hantering av PPE för att identifiera de PPE som behöver effektiv dränering.2 Denna konsensuspanel delade PPE i fyra olika grupper med varierande risker för dåliga resultat baserat på pleuralrymdanatomi, pleuralvätskebakteriologi och kriterier för pleuralvätskekemi (Tabell 1). Grupperna med ökad risk för dåliga resultat, såsom de med stora eller lokaliserade effusioner, empyem eller en pleuralvätska pH < 7.20, skulle dra nytta av dränering.

med den definierade frågan finns det tre skäl till att fibrinolytika inte ska administreras intrapleuralt som en del av standardproceduren för hantering av PPE med ökad risk för dåliga resultat. Doseringsregimer för fibrinolytika säkerställer inte effektiv intrapleural fibrinolys. Kliniska studier på vuxna har inte visat konsekvent klinisk nytta med administrering av intrapleurala fibrinolytika. Ett alternativt tillvägagångssätt, kirurgisk dränering genom videoassisterad thorakoskopisk kirurgi (VATS), ger effektiv dränering av pleuralutrymmet med förbättrade kliniska resultat.

att utveckla något medel för humant bruk kräver bestämning av effektiv dos och doseringsintervall. Dosen och doseringsintervallet för intrapleurala fibrinolytiska medel har varit och förblir empiriska. tPA administreras vanligtvis intrapleuralt i en dos på 10 mg en eller två gånger dagligen i flera dagar.3 tPA är emellertid föremål för snabb inhibering av plasminogenaktivatorhämmare 1, vars nivåer kan ökas markant i pleuralvätskan hos patienter med pleural infektion, som tidigare granskats.4 Vi är inte medvetna om evidensbaserade indikatorer för att vägleda kliniker om hur mycket mer fibrinolysin att ge om adekvat pleural dränering inte initialt uppnås. Så vitt vi vet finns inga amerikanska Food and Drug Administration-godkända fibrinolytiska medel för intrapleural användning för närvarande tillgängliga. Dessutom har inga formella toxikologiska studier gjorts för att identifiera den optimala och säkraste doseringen hos djur som grund för att bestämma en säker startdos för kliniska säkerhetsstudier, inte heller har dosökning fas 1 och 2 säkerhetsstudier av fibrinolytiska medel hos patienter med personlig skyddsutrustning utförts före bred klinisk tillämpning. Dessa överväganden ligger sannolikt till grund för den stora variationen i patientresultat i studier av intrapleural fibrinolytisk terapi.

Småfallsserier på 1990-talet föreslog att intrapleural administrering av streptokinas ger klinisk fördel vid hantering av PPE som kräver dränering.2,5 den första multicenter Intrapleural Sepsis-studien (MIST1), publicerad 2005, var ett viktigt steg framåt eftersom det inkluderade ett stort antal väl karakteriserade patienter med PPE som kräver dränering randomiserad till antingen intrapleural streptokinas eller placebo.6 resultaten var oense med tidigare arbete och visade ingen klinisk nytta med intrapleurala fibrinolytika jämfört med placebo (Tabell 2). En Cochrane-granskning av intrapleural fibrinolytisk terapi 2008, till stor del baserad på resultaten från MIST1, hittade inte konsekvent nytta för dessa medel.7 den efterföljande mist2-studien var mindre och inkluderade fyra möjliga behandlingsalternativ, varav en var intrapleural administrering av tPA.3 återigen visade resultaten ingen klinisk fördel med användning av intrapleurala fibrinolytika jämfört med placebo (tabell 3). En systematisk granskning och metaanalys utvärderade resultat med intrapleural fibrinolytisk behandling för behandling av personlig skyddsutrustning hos 801 patienter från sju placebokontrollerade studier.8 även om författarna drog slutsatsen att det fanns en potentiell fördel med intrapleurala fibrinolytika för att minska behandlingsfel (kirurgisk ingrepp och död), finns det oro för denna analys. Det fanns inga skillnader i behandlingsfel mellan intrapleurala fibrinolytika och placebo i de två största studierna som ingår i analysen: MIST1 och MIST2. I nästa största försök kan beräkningar av behandlingsfel ha påverkats av en kritisk metodfel.9 av de 65 patienter som randomiserades till streptokinas, åtta (12%) förlorades för uppföljning eftersom protokollet inte följdes. Ingen av de 70 patienter som hanterades av thoracostomi ensam förlorades för uppföljning. Följaktligen är det inte möjligt att bestämma den verkliga frekvensen av behandlingsfel i denna studie. Sammantaget dokumenterar den för närvarande tillgängliga informationen inte en tydlig klinisk fördel för intrapleural fibrinolytisk behandling vid hantering av PPE hos vuxna.

två varningar måste dock övervägas. Dessa studier betraktade Endast vuxna. Sonnappa et al10 randomiserade 30 barn med empyema till kärl och 30 till behandling med intrapleural urokinas. Det fanns ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna i det primära resultatmåttet på sjukhusvistelsens längd och fem patienter i varje grupp krävde ytterligare operation på grund av behandlingssvikt. Behandlingskostnaderna var dock högre med kärl. Faber et al11 utförde en retrospektiv analys av 44 fall av pediatrisk empyem, med 18 behandlade med tidig decortication och 26 med streptokinas. Alla barn hade fullständig återhämtning, och längden på sjukhusvistelsen var liknande. En konsensuspanel av barnkirurger rådde användningen av tPA som kemisk debridering för första linjens terapi i pediatrisk empyem, med kirurgisk debridering reserverad för patientfel.12 intressant är att en retrospektiv databasanalys av 14 936 barn på sjukhus från 2003 till 2008 för empyem eller PPE fann att användningen av fibrinolytika var ovanlig (0,1% av patienterna fick fibrinolytisk behandling) och gav inte fördel utöver rörtorakostomi.13 mist2-studien inkluderade en behandlingsarm av kombinationsterapi med intrapleural tPA och DNase.3 användningen av DNase med tPA föranleddes av ex vivo-arbete som visar att DNase kan komplettera fibrinolys och underlätta intrapleural dränering genom att minska pus viskositet.14 prekliniskt arbete fann effekt med kombinationen.15 det primära resultatet i MIST2-förändring i omfattningen av lungröntgen pleural opacifiering—var signifikant bättre med tPA plus DNase än med placebo.3 den kliniska betydelsen av detta resultat är dock osäker. Det fanns numeriskt allvarligare biverkningar från blödningskomplikationer i TPA plus DNase-gruppen än i placebogruppen, men det fanns numeriskt fler patienter i placebogruppen än i TPA plus DNase-gruppen som genomgick efterföljande kirurgisk dränering.

direkt kirurgisk dränering av kärl är ett alternativt tillvägagångssätt för intrapeurala fibrinolytika för att hantera en patient med en PPE som kräver dränering. Värdet av VATS vid hantering av PPE har visats av två små randomiserade studier. Vänta et al16 slumpmässigt tilldelade 20 patienter som behöver dränering för en PPE till antingen kärl (n = 11) eller till intrapleuralt streptokinas (n = 9). Patienter som randomiserats till kärl hade en signifikant högre grad av primär behandlingssucces och betydligt kortare sjukhusvistelser. Bilgin et al17 randomiserade 35 patienter med parapneumoniskt empyem till omedelbar dränering av kärl och 35 patienter till dränering av torakostomi. Längden på sjukhusvistelsen var signifikant kortare och sannolikheten för klinisk återhämtning numeriskt större i gruppen som genomgår KÄRLDRÄNERING. Retrospektiv fallserie av patienter som hanteras för empyema har visat att det initiala dräneringsförfarandet är den viktigaste avgörande faktorn för den ultimata terapeutiska framgången.18,19 riktad kirurgisk dränering genom antingen kärl eller thorakotomi var förknippad med en signifikant större sannolikhet för ultimat framgång, inklusive färre dödsfall, än enkel dränering.18,19 en retrospektiv serie visade att patienter i åldern > 80 år med empyem (och en hög frekvens av svår hjärtkomorbiditet) tolererade tidiga kärl, med återhämtning i 97% och endast en död.20 dessa kliniska resultat är intuitivt rimliga. Effektiv dränering av pus under direkt syn, om den kan utföras säkert, är ett välkänt kliniskt axiom. Även om kärl för personlig skyddsutrustning som kräver dränering i allmänhet bör övervägas, kanske detta tillvägagångssätt inte är lämpligt för alla. Till exempel, om PPE helt löser sig efter thoracentes eller torakostomi i röret, kommer kärl inte att vara nödvändiga. Patienter med svår komorbid sjukdom skulle enligt vår uppfattning vara rimliga kandidater för försök till dränering med intrapleural tPA plus DNase vid denna tidpunkt.

Sammanfattningsvis finns det tvingande skäl till att TPA intrapleuralt inte ska ges rutinmässigt till patienter med en PPE som kräver dränering. Doseringsregimen som används för tPA säkerställer inte att effektiv fibrinolys faktiskt kommer att inträffa i pleuralutrymmet. Kliniska prövningar har inte bekräftat tillförlitlig klinisk nytta med intrapleurala fibrinolytika hos vuxna. Tube thoracostomi ensam kan vara effektiv, men när ytterligare åtgärder krävs hos dessa patienter är VATS i erfarna händer ett kliniskt effektivt och säkert sätt att hantera en PPE som kräver dränering.